First Line Sintilimab in Kombination mit Anlotinib und Platin-Dublett-Chemotherapie bei malignem Pleuramesotheliom

Einschlusskriterien:

• Unterschreiben Sie eine schriftliche Einverständniserklärung, bevor Sie studienbezogene Verfahren durchführen;
• Alter ≥ 18 Jahre alt.
• Histologisch bestätigtes, nicht resezierbares oder inoperables oder lokal fortgeschrittenes (IIIB-Stadium), rezidivierendes oder metastasiertes (IV-Stadium) malignes Pleuramesotheliom.
• Gemäß der modifizierten Version der Bewertungskriterien für die Wirksamkeit von soliden Tumoren (mRECIST1.1) kann bei Patienten mindestens eine bildgebende Läsion gemessen werden;
• Patienten haben in der Vergangenheit keine systemische Antitumortherapie für fortgeschrittene/metastasierte Erkrankungen erhalten. Patienten, die zuvor eine platinhaltige adjuvante/neoadjuvante Chemotherapie oder radikale Strahlentherapie und eine Chemotherapie bei fortgeschrittenen Erkrankungen erhalten haben, wie z. B. das Intervall zwischen Krankheitsprogression oder -rezidiv und dem Ende der letzten chemotherapeutischen medikamentösen Behandlung von mindestens 6 Monaten, dürfen aufgenommen werden in dieser Studie.

• Patienten mit Hirnmetastasen, die nach lokaler Behandlung asymptomatisch oder stabil sind, dürfen in diese Studie aufgenommen werden, solange sie die folgenden Bedingungen erfüllen:

  1. Es gibt messbare Läsionen außerhalb des zentralen Nervensystems.
  2. Keine Symptome des Zentralnervensystems oder keine Verschlechterung innerhalb von mindestens 2 Wochen.
  3. Diejenigen, die keine Glukokortikoidtherapie benötigen oder die Glukokortikoidtherapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments abbrechen.
• Die Patienten dürfen eine palliative Strahlentherapie erhalten, aber das Ende der Strahlentherapie liegt innerhalb von 7 Tagen vor der Verabreichung des ersten Studienmedikaments.
• ECOG-Score 0-1 Punkte;
• Die erwartete Überlebenszeit war > 3 Monate,

• Für eine ausreichende Organfunktion müssen die Patienten die folgenden Laborwerte erfüllen:

  1. Absolutwert der Neutrophilen (ANC) ≥ 1,5 x 109/l ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor in den letzten 14 Tagen.
  2. in den letzten 14 Tagen ohne Bluttransfusion betrug die Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l.
  3. ohne Bluttransfusion oder Anwendung von Erythropoetin in den letzten 14 Tagen Hämoglobin > 9 g/dl;
  4. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × normaler oberer Grenzwert (ULN); zum Beispiel, wenn das Gesamtbilirubin > 1,5 × ULN, aber auch das direkte Bilirubin ≤ ULN in die Gruppe aufgenommen werden darf
  5. Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (Patienten mit Lebermetastasen erlauben ALT oder AST ≤ 5 × ULN).
  6. Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN und Kreatinin-Clearance (berechnet nach Cockcroft-Gault-Formel) ≥ 60 ml;
  7. Die Gerinnungsfunktion ist gut, definiert als international standardisiertes Verhältnis (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5-mal ULN;
  8. Eine normale Schilddrüsenfunktion wird als Schilddrüsen-stimulierendes Hormon (TSH) innerhalb des normalen Bereichs definiert. Wenn der TSH-Basiswert außerhalb des normalen Bereichs liegt, können auch Probanden mit Gesamt-T3 (oder FT3) und FT4 innerhalb des normalen Bereichs aufgenommen werden.
  9. Das myokardiale Enzymspektrum liegt im normalen Bereich (wenn die Forscher umfassend beurteilen, dass es keine klinische Bedeutung gibt, können auch einfache Laboranomalien in die Gruppe aufgenommen werden); (Optional)
• Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter sollten sie sich innerhalb von 3 Tagen vor Erhalt der ersten Verabreichung des Studienmedikaments (Tag 1 von Zyklus 1) einem Schwangerschaftstest im Urin oder Serum unterziehen und die Ergebnisse sind negativ. Wenn die Ergebnisse des Urinschwangerschaftstests nicht als negativ bestätigt werden können, ist ein Blutschwangerschaftstest erforderlich. Frauen im nicht gebärfähigen Alter sind definiert als Frauen, die mindestens 1 Jahr nach der Menopause sind oder sich einer chirurgischen Sterilisation oder Hysterektomie unterzogen haben.
• Wenn das Risiko einer Schwangerschaft besteht, müssen alle Patientinnen (männlich oder weiblich) während des gesamten Behandlungszeitraums bis 120 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments (oder 180 Tage nach der Verabreichung des Studienmedikaments) Verhütungsmittel mit einer jährlichen Versagensrate von weniger als 1 % anwenden letzte Gabe eines Chemotherapeutikums).

Ausschlusskriterien:

• Diagnose anderer bösartiger Erkrankungen als malignes Pleuramesotheliom (ausgenommen radikales Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut und/oder radikale Resektion eines Karzinoms in situ) innerhalb von 5 Jahren vor der ersten Verabreichung
• Derzeitige Teilnahme an einer interventionellen klinischen Forschungsbehandlung oder Erhalt anderer Forschungsmedikamente oder Verwendung von Forschungsinstrumenten innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung;
• Frühere Verwendung der folgenden Behandlungen: Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Medikamente, für eine andere stimulierende oder synergistische Hemmung von T-Zell-Rezeptoren (z. B. CTLA-4, OX-40, CD137) Arzneimittel;
• Innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung erhielten sie eine systemische systemische Therapie mit Antitumor-Indikationen der proprietären chinesischen Medizin oder immunmodulierenden Arzneimitteln (einschließlich Thymosin, Interferon, Interleukin, außer zur Kontrolle der lokalen Anwendung von Pleuraergüssen).
• Aktive Autoimmunerkrankungen, die eine systemische Behandlung erforderten (z. B. Anwendung von krankheitslindernden Arzneimitteln, Glukokortikoiden oder Immunsuppressiva), traten innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Verabreichung auf. Alternative Therapien (wie Thyroxin, Insulin oder physiologische Glukokortikoide bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gelten nicht als systemische Therapie.
• Die Patienten erhalten innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung eine systemische Glukokortikoidtherapie (ausgenommen nasale, inhalative oder andere topische Glukokortikoide) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie.

Hinweis: Die Verwendung physiologischer Dosen von Glukokortikoiden (≤10 mg/Tag Prednison oder gleichwertige Arzneimittel) ist erlaubt;

• Es gibt klinisch unkontrollierbaren Pleuraerguss / Aszites (Patienten, die keine Drainage benötigen oder die Drainage für 3 Tage ohne signifikante Zunahme des Ergusses stoppen, können in die Gruppe aufgenommen werden)
• Bekannte allogene Organtransplantation (außer Hornhauttransplantation) oder allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation;
• Diejenigen, von denen bekannt ist, dass sie allergisch gegen die Wirkstoffe oder Hilfsstoffe von Sintilimab in dieser Studie sind.
• Patienten mit mehreren Faktoren, die orale Arzneimittel beeinflussen (z. B. Unfähigkeit zu schlucken, Magen-Darm-Resektion, chronischer Durchfall und Darmverschluss usw.)
• symptomatische oder unkontrollierte Hirnmetastasen;
• Aktive Hämoptyse (mindestens 2,5 ml oder 1/2 Teelöffel Blut wurden jeweils ausgespuckt) 3 Monate vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments;
• Die Bildgebung zeigte, dass es Tumore gab, die in große Blutgefäße eindrangen/infiltrierten, oder Blutungsneigung, die von Forschern oder Radiologen beurteilt wurde;
• Innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienarzneimittels eine größere Operation (mit Ausnahme einer Operation zum Zwecke der Biopsie) erhalten haben oder sich während des Studienzeitraums voraussichtlich einer größeren Operation unterziehen werden;
• Schwere nicht geheilte Wundgeschwüre oder Frakturen;
• Kleinere chirurgische Eingriffe wurden innerhalb von 48 Stunden vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments durchgeführt (ambulanter/stationärer chirurgischer Eingriff, der eine Lokalanästhesie erforderte, einschließlich zentralvenöser Katheterisierung);
• Verwenden Sie Aspirin (> 325 mg/Tag) oder andere nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie die Thrombozytenfunktion an 10 aufeinanderfolgenden Tagen (innerhalb von 10 Tagen vor Erhalt der ersten Dosis des Studienmedikaments) derzeit oder in naher Zukunft hemmen;
• Aktuelle oder kürzlich erfolgte Behandlung mit oralen oder parenteralen Antikoagulanzien oder Thrombolytika in voller Dosis an 10 aufeinanderfolgenden Tagen (innerhalb von 10 Tagen vor Erhalt des ersten Studienmedikaments) Hinweis: Die prophylaktische Anwendung von niedrig dosierten Antikoagulanzien ist zulässig: niedrig dosiertes Warfarin (≤ d) ist zu Präventivzwecken unter der Voraussetzung zulässig, dass das international standardisierte Verhältnis der Prothrombinzeit (INR) ≤ 1,5 ist. Niedrig dosiertes Heparin (≤ 12000 U/e d) oder niedrig dosiertes Aspirin (≤ 100 mg/d).
• Erbliche Blutungsneigung oder Gerinnungsstörung oder Thrombose in der Vorgeschichte;
• sich vor Beginn der Behandlung nicht vollständig von Toxizität und/oder Komplikationen erholt haben, die durch einen Eingriff verursacht wurden (d. h. ≤ Stufe 1 oder Ausgangswert erreicht, ausgenommen Müdigkeit oder Haarausfall);
• Bekannte Infektionsgeschichte mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (d. h. HIV 1/2 Antikörper positiv)
• Unbehandelte aktive Hepatitis B (definiert als HBsAg-positiv und die Anzahl der nachgewiesenen HBV-DNA-Kopien ist größer als die Obergrenze des Normalwerts des Labors im Forschungszentrum).

Hinweis: Hepatitis-B-Patienten, die die folgenden Kriterien erfüllen, können ebenfalls in die Gruppe aufgenommen werden:

1. Vor der ersten Verabreichung beträgt die HBV-Viruslast weniger als 1000 Kopien/ml (200 IE/ml), und die Patienten sollten während der gesamten Behandlungsdauer mit dem Studienmedikament eine Anti-HBV-Behandlung erhalten, um eine virale Reaktivierung zu vermeiden;

2. Bei Patienten mit Anti-HBc (+), HBsAg (-), Anti-HBs (-) und HBV-Viruslast (-) ist keine präventive Anti-HBV-Therapie erforderlich. Das Virus muss jedoch engmaschig auf eine Reaktivierung überwacht werden

   • Personen mit aktiver HCV-Infektion (HCV-Antikörper positiv und HCV-RNA-Spiegel höher als die untere Nachweisgrenze)
   • Der Lebendimpfstoff wird innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Verabreichung verabreicht (Zyklus 1, Tag 1).

Hinweis: Es ist erlaubt, einen inaktivierten Virusimpfstoff gegen saisonale Influenza innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Verabreichung zu erhalten; Es ist jedoch nicht erlaubt, attenuierten Influenza-Lebendimpfstoff zur intranasalen Verabreichung zu erhalten.

• Schwangere oder stillende Frauen;

• Es gibt keine schweren oder unkontrollierbaren systemischen Erkrankungen, wie z

  1. signifikante Anomalien des Rhythmus, der Leitung oder der Morphologie des Ruhe-Elektrokardiogramms und schwerwiegende und unkontrollierbare Symptome, wie z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock zweiten Grades, ventrikuläre Arrhythmie oder Vorhofflimmern.
  2. instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz, chronische Herzinsuffizienz mit Grad ≥ 2 der New York Heart Association (NYHA);
  3. jede arterielle Thrombose, Embolie oder Ischämie, die innerhalb von 6 Monaten vor der Behandlung aufgetreten ist, wie z. B. Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, Schlaganfall oder vorübergehende ischämische Attacke;
  4. Die Blutdruckkontrolle ist nicht zufriedenstellend (systolischer Blutdruck > 140 mmHg, diastolischer Blutdruck > 90 mmHg).
  5. innerhalb von 1 Jahr vor der ersten Verabreichung eine nicht infektiöse Pneumonie in der Vorgeschichte, die eine Glukokortikoidbehandlung erfordert, oder derzeit eine klinisch aktive interstitielle Lungenerkrankung vorliegt;
  6. aktive Lungentuberkulose;
  7. aktive oder unkontrollierte Infektionen, die eine systemische Behandlung erfordern;
  8. klinisch aktive Divertikulitis, Bauchabszess, gastrointestinale Obstruktion.
  9. Lebererkrankungen wie Leberzirrhose, dekompensierte Lebererkrankung, akute oder chronisch aktive Hepatitis;
  10. schlecht eingestellter Diabetes (Nüchtern-Blutzucker (FBG) > 10 mmol/l);
  11. Patienten mit Protein im Urin ≥ + + und bestätigter 24-Stunden-Proteinmenge im Urin > 1,0 g;
  12. Patienten mit psychischen Störungen, die bei der Behandlung nicht kooperieren können
• Nach Ermessen des Prüfarztes gibt es Patienten mit schweren Begleiterkrankungen, die die Patientensicherheit beeinträchtigen oder den Abschluss der Studie durch den Patienten beeinträchtigen; Der Prüfer ist der Ansicht, dass es andere potenzielle Risiken gibt, und ist für die Teilnahme an dieser Forschung nicht geeignet.