Sintilimab di prima linea combinato con Anlotinib e chemioterapia a doppio platino nel mesotelioma pleurico maligno

Criterio di inclusione:

• Firmare il consenso informato scritto prima di implementare qualsiasi procedura relativa allo studio;
• Età ≥ 18 anni.
• Mesotelioma pleurico maligno istologicamente confermato, non resecabile o inoperabile o localmente avanzato (stadio IIIB), ricorrente o metastatico (stadio IV).
• Secondo la versione modificata dei criteri di valutazione per l'efficacia del tumore solido (mRECIST1.1 ), i pazienti hanno almeno una lesione di imaging può essere misurata;
• I pazienti non hanno ricevuto in passato alcuna terapia antitumorale sistemica per malattie avanzate/metastatiche. Possono essere arruolati pazienti che hanno precedentemente ricevuto chemioterapia adiuvante/neoadiuvante contenente platino, o radioterapia radicale e chemioterapia per malattie avanzate, come l'intervallo tra la progressione o la recidiva della malattia e la fine dell'ultimo trattamento farmacologico chemioterapico di almeno 6 mesi, possono essere arruolati in questo studio.

• I pazienti con metastasi cerebrali che sono asintomatici o stabili dopo il trattamento locale possono essere inclusi in questo studio, purché soddisfino le seguenti condizioni:

  1. Ci sono lesioni misurabili al di fuori del sistema nervoso centrale.
  2. Nessun sintomo del sistema nervoso centrale o nessun aggravamento entro almeno 2 settimane.
  3. - Coloro che non necessitano di terapia con glucocorticoidi o interrompono la terapia con glucocorticoidi entro 7 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio.
• I pazienti possono ricevere radioterapia palliativa, ma la fine della radioterapia è entro 7 giorni prima della somministrazione del primo farmaco in studio.
• Punteggio ECOG 0-1 punti;
• Il tempo di sopravvivenza atteso era > 3 mesi,

• Per un'adeguata funzionalità degli organi, i pazienti devono soddisfare i seguenti indici di laboratorio:

  1. il valore assoluto dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5x109/L senza fattore stimolante le colonie di granulociti negli ultimi 14 giorni.
  2. negli ultimi 14 giorni senza trasfusioni di sangue, la conta piastrinica era ≥ 100x109/L.
  3. in assenza di trasfusioni di sangue o uso di eritropoietina negli ultimi 14 giorni, emoglobina > 9 g/dL;
  4. Bilirubina totale ≤ 1,5 × limite superiore normale (ULN); ad esempio, se la bilirubina totale > 1,5 × ULN ma anche la bilirubina diretta ≤ ULN può entrare nel gruppo
  5. aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN (i pazienti con metastasi epatiche consentono ALT o AST ≤ 5 × ULN).
  6. Creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN e clearance della creatinina (calcolata con la formula di Cockcroft-Gault) ≥ 60 ml;
  7. La funzione di coagulazione è buona, definita come rapporto standardizzato internazionale (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 volte ULN;
  8. La funzione tiroidea normale è definita come ormone stimolante la tiroide (TSH) all'interno del range normale. Se il TSH basale è al di fuori del range normale, possono essere arruolati anche soggetti con T3 totale (o FT3) e FT4 entro il range normale.
  9. Lo spettro degli enzimi miocardici rientra nell'intervallo normale (se i ricercatori giudicano in modo completo che non vi è alcun significato clinico di semplici anomalie di laboratorio possono essere incluse nel gruppo); (opzionale)
• Per le pazienti di sesso femminile in età fertile, devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero o urina entro 3 giorni prima di ricevere la prima somministrazione del farmaco in studio (giorno 1 del ciclo 1) e i risultati devono essere negativi. Se i risultati del test di gravidanza sulle urine non possono essere confermati come negativi, è necessario un test di gravidanza sul sangue. Le donne in età non fertile sono definite da almeno 1 anno dopo la menopausa o sottoposte a sterilizzazione chirurgica o isterectomia.
• Se esiste il rischio di gravidanza, tutti i pazienti (maschi o femmine) sono tenuti a utilizzare la contraccezione con un tasso annuo di fallimento inferiore all'1% durante l'intero periodo di trattamento fino a 120 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio (o 180 giorni dopo il ultima somministrazione di farmaci chemioterapici).

Criteri di esclusione:

• Diagnosi di malattie maligne diverse dal mesotelioma pleurico maligno (esclusi carcinoma basocellulare cutaneo radicale, carcinoma basocellulare cutaneo e/o resezione radicale di carcinoma in situ) entro 5 anni prima della prima somministrazione
• Partecipare attualmente a trattamenti di ricerca clinica interventistica o ricevere altri farmaci di ricerca o utilizzare strumenti di ricerca entro 4 settimane prima della prima somministrazione;
• Utilizzo precedente dei seguenti trattamenti: farmaci anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2, per un'altra inibizione stimolante o sinergica dei recettori delle cellule T (ad esempio, CTLA-4, OX-40, CD137) farmaco;
• Entro 2 settimane prima della prima somministrazione, hanno ricevuto una terapia sistemica sistemica con indicazioni antitumorali di medicina cinese proprietaria o farmaci immunomodulatori (inclusi timosina, interferone, interleuchina, ad eccezione del controllo dell'uso locale del versamento pleurico)
• Malattie autoimmuni attive che richiedono un trattamento sistemico (come l'uso di farmaci antimalarici, glucocorticoidi o immunosoppressori) si sono verificate entro 2 anni prima della prima somministrazione. Terapie alternative (come tiroxina, insulina o glucocorticoidi fisiologici per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non sono considerate terapia sistemica.
• I pazienti ricevono una terapia con glucocorticoidi sistemici (esclusi i glucocorticoidi nasali, inalatori o altri glucocorticoidi topici) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima somministrazione.

Nota: è consentito l'uso di dosi fisiologiche di glucocorticoidi (≤10 mg/die di prednisone o farmaci equivalenti);

• Sono presenti versamenti pleurici/ascite clinicamente incontrollabili (possono essere arruolati nel gruppo pazienti che non necessitano di drenaggio o interrompono il drenaggio per 3 giorni senza un aumento significativo del versamento)
• Trapianto di organi allogenico noto (tranne il trapianto di cornea) o trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche;
• Coloro che sono noti per essere allergici ai principi attivi o agli eccipienti di Sintilimab in questo studio.
• Pazienti con molteplici fattori che influenzano i farmaci orali (come incapacità di deglutire, resezione gastrointestinale, diarrea cronica e ostruzione intestinale, ecc.)
• Metastasi cerebrali sintomatiche o incontrollate;
• Emottisi attiva (almeno 2,5 ml o 1/2 cucchiaino di sangue sono stati sputati alla volta) 3 mesi prima della prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio;
• L'imaging ha mostrato che c'erano tumori che invadevano / infiltravano grandi vasi sanguigni o tendenza al sanguinamento valutata da ricercatori o radiologi;
• - Ha ricevuto un intervento chirurgico maggiore (ad eccezione dell'intervento chirurgico ai fini della biopsia) entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio, o si prevede di sottoporsi a un intervento chirurgico maggiore durante il periodo di studio;
• Gravi ulcere o fratture della ferita non cicatrizzate;
• È stato eseguito un intervento chirurgico minore entro 48 ore prima della prima somministrazione del farmaco in studio (chirurgia ambulatoriale/in regime di ricovero che richiedeva anestesia locale, inclusa la cateterizzazione venosa centrale);
• Utilizzare l'aspirina (> 325 mg / die) o altri farmaci antinfiammatori non steroidei noti per inibire la funzione piastrinica per 10 giorni consecutivi (entro 10 giorni prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio) attualmente o nel prossimo futuro;
• Trattamento in corso o recente con anticoagulanti orali o parenterali a dose piena o agenti trombolitici per 10 giorni consecutivi (entro 10 giorni prima di ricevere il primo farmaco in studio) Nota: è consentito l'uso profilattico di anticoagulanti a basso dosaggio: warfarin a basso dosaggio (≤ 1 mg/ d) è ammesso a scopo preventivo a condizione che il rapporto standardizzato internazionale del tempo di protrombina (INR) ≤ 1,5. Eparina a basso dosaggio (≤ 12000 U/die d) o aspirina a basso dosaggio (≤ 100 mg/d).
• tendenza ereditaria al sanguinamento o disfunzione della coagulazione o anamnesi di trombosi;
• Non si è ripreso completamente dalla tossicità e/o dalle complicazioni causate da qualsiasi intervento (vale a dire, ≤ livello 1 o ha raggiunto il basale, escludendo affaticamento o perdita di capelli) prima di iniziare il trattamento;
• Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (es. anticorpo HIV 1/2 positivo)
• Epatite B attiva non trattata (definita come HBsAg positiva e il numero di copie di HBV-DNA rilevate è superiore al limite superiore del valore normale del laboratorio nel centro di ricerca).

Nota: possono essere iscritti al gruppo anche i soggetti affetti da epatite B che soddisfano i seguenti criteri:

1. Prima della prima somministrazione, la carica virale dell'HBV è inferiore a 1000 copie/ml (200 UI/ml) e i pazienti devono ricevere un trattamento anti-HBV durante l'intero periodo di trattamento del farmaco in studio per evitare la riattivazione virale;

2. Per i pazienti con carica virale anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) e HBV (-), non è necessario ricevere una terapia preventiva anti-HBV. Tuttavia, il virus deve essere attentamente monitorato per la riattivazione

   • Soggetti attivi con infezione da HCV (anticorpo HCV positivo e livello di HCV-RNA superiore al limite inferiore di rilevazione)
   • Il vaccino vivo viene somministrato entro 30 giorni prima della prima somministrazione (ciclo 1, giorno 1).

Nota: è consentito ricevere il vaccino con virus inattivato per l'influenza stagionale entro 30 giorni prima della prima somministrazione; tuttavia, non è consentito ricevere il vaccino influenzale vivo attenuato per la somministrazione intranasale..

• Donne in gravidanza o in allattamento;

• Ci sono malattie sistemiche gravi o incontrollabili, come ad esempio

  1. anomalie significative del ritmo, della conduzione o della morfologia dell'elettrocardiogramma a riposo e sintomi gravi e incontrollabili, come blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di secondo grado, aritmia ventricolare o fibrillazione atriale.
  2. angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza cardiaca cronica con grado New York Heart Association (NYHA) ≥ 2;
  3. qualsiasi trombosi arteriosa, embolia o ischemia verificatesi entro 6 mesi prima del trattamento, come infarto del miocardio, angina pectoris instabile, accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio;
  4. Il controllo della pressione arteriosa non è soddisfacente (pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg, pressione arteriosa diastolica > 90 mmHg).
  5. entro 1 anno prima della prima somministrazione, c'è una storia di polmonite non infettiva che richiede un trattamento con glucocorticoidi, o attualmente c'è una malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva;
  6. tubercolosi polmonare attiva;
  7. infezioni attive o non controllate che richiedono un trattamento sistemico;
  8. diverticolite clinicamente attiva, ascesso addominale, ostruzione gastrointestinale.
  9. malattie del fegato come cirrosi epatica, malattia epatica scompensata, epatite attiva acuta o cronica;
  10. diabete scarsamente controllato (glicemia a digiuno (FBG) > 10mmol/L);
  11. pazienti con proteine ​​urinarie ≥ + + e quantità confermata di proteine ​​urinarie nelle 24 ore > 1,0 g;
  12. pazienti con disturbi mentali e incapaci di collaborare al trattamento
• A discrezione dello sperimentatore, vi sono pazienti con grave malattia concomitante che compromette la sicurezza del paziente o influisce sul completamento dello studio da parte del paziente; L'investigatore ritiene che ci siano altri rischi potenziali e non è adatto a partecipare a questa ricerca.