Første linje Sintilimab kombineret med Anlotinib og Platinum Doublet kemoterapi ved malignt pleural mesotheliom

Inklusionskriterier:

• Underskrive skriftligt informeret samtykke før implementering af eventuelle forsøgsrelaterede procedurer;
• Alder ≥ 18 år.
• Histologisk bekræftet, inoperabel eller inoperabel eller lokalt fremskreden (IIIB-stadie), recidiverende eller metastatisk (IV-stadie) malignt pleuralt mesotheliom.
• I henhold til den modificerede version af evalueringskriterierne for effektiviteten af ​​solid tumor (mRECIST1.1), kan patienter have mindst én billeddannende læsion måles;
• Patienter har ikke tidligere modtaget systemisk antitumorbehandling for fremskredne/metastatiske sygdomme. Patienter, der tidligere har modtaget platinholdig adjuverende/neoadjuverende kemoterapi eller radikal strålebehandling og kemoterapi for fremskredne sygdomme, såsom intervallet mellem sygdomsprogression eller tilbagefald og afslutningen af ​​den sidste kemoterapeutiske lægemiddelbehandling i mindst 6 måneder, får lov til at blive indskrevet i dette studie.

• Patienter med hjernemetastaser, som er asymptomatiske eller stabile efter lokal behandling, får lov til at blive inkluderet i denne undersøgelse, så længe de opfylder følgende betingelser:

  1. Der er målbare læsioner uden for centralnervesystemet.
  2. Ingen symptomer på centralnervesystemet eller ingen forværring inden for mindst 2 uger.
  3. De, der ikke har brug for glukokortikoidbehandling eller stopper glukokortikoidbehandlingen inden for 7 dage før den første indgivelse af undersøgelseslægemiddel.
• Patienter har lov til at modtage palliativ strålebehandling, men afslutningen af ​​strålebehandling er inden for 7 dage før administration af det første forsøgslægemiddel.
• ECOG score 0-1 point;
• Den forventede overlevelsestid var > 3 måneder,

• For tilstrækkelig organfunktion skal patienterne opfylde følgende laboratorieindeks:

  1. den absolutte værdi af neutrofiler (ANC) ≥ 1,5x109/L uden granulocytkolonistimulerende faktor i de seneste 14 dage.
  2. i de sidste 14 dage uden blodtransfusion var trombocyttallet ≥ 100x109/L.
  3. i fravær af blodtransfusion eller brug af erythropoietin inden for de seneste 14 dage, hæmoglobin > 9g/dL;
  4. Total bilirubin ≤ 1,5 × normal øvre grænse (ULN); for eksempel, hvis total bilirubin > 1,5 × ULN, men direkte bilirubin ≤ ULN også må komme ind i gruppen
  5. aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (patienter med levermetastaser tillader ALT eller ASAT ≤ 5 × ULN).
  6. Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN og kreatininclearance (beregnet ved Cockcroft-Gaults formel) ≥ 60 ml;
  7. Koagulationsfunktionen er god, defineret som internationalt standardiseret forhold (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 gange ULN;
  8. Normal skjoldbruskkirtelfunktion er defineret som skjoldbruskkirtelstimulerende hormon (TSH) inden for det normale område. Hvis baseline-TSH ligger uden for det normale område, kan forsøgspersoner med total T3 (eller FT3) og FT4 inden for det normale område også tilmeldes.
  9. Myokardieenzymspektret er inden for normalområdet (hvis forskerne udtømmende vurderer, at der ikke er nogen klinisk betydning af simple laboratorieabnormaliteter kan også inkluderes i gruppen); (valgfri)
• For kvindelige patienter i den fødedygtige alder bør de gennemgå en urin- eller serumgraviditetstest inden for 3 dage før de får den første indgivelse af studielægemiddel (dag 1 i cyklus 1), og resultaterne er negative. Hvis resultaterne af uringraviditetstesten ikke kan bekræftes som negative, er en blodgraviditetstest påkrævet. Kvinder i ikke-fertil alder defineres som mindst 1 år efter overgangsalderen eller har gennemgået kirurgisk sterilisation eller hysterektomi.
• Hvis der er risiko for graviditet, skal alle patienter (mandlige eller kvindelige) bruge prævention med en årlig fejlrate på mindre end 1 % i hele behandlingsperioden indtil 120 dage efter den sidste undersøgelseslægemiddeladministration (eller 180 dage efter at sidste kemoterapi-indgivelse).

Ekskluderingskriterier:

• Diagnose af andre ondartede sygdomme end ondartet pleural mesotheliom (undtagen radikalt hudbasalcellecarcinom, hudpladecellecarcinom og/eller radikal resektion af carcinom in situ) inden for 5 år før den første administration
• Deltager i øjeblikket i interventionel klinisk forskningsbehandling, eller modtager andre forskningslægemidler eller bruger forskningsinstrumenter inden for 4 uger før den første administration;
• Tidligere brug af følgende behandlinger: anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-PD-L2 lægemidler til en anden stimulerende eller synergistisk hæmning af T-cellereceptorer (f.eks. CTLA-4, OX-40, CD137) medicin;
• Inden for 2 uger før den første administration modtog de systemisk systemisk terapi med antitumorindikationer af proprietær kinesisk medicin eller immunmodulerende lægemidler (inklusive thymosin, interferon, interleukin, undtagen for at kontrollere lokal brug af pleural effusion)
• Aktive autoimmune sygdomme, der kræver systemisk behandling (såsom brug af sygdomslindrende lægemidler, glukokortikoider eller immunsuppressiva) forekom inden for 2 år før den første administration. Alternativ behandling (såsom thyroxin, insulin eller fysiologiske glukokortikoider mod binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som systemisk behandling.
• Patienterne får systemisk glukokortikoidbehandling (undtagen nasale, inhalerede eller andre topiske glukokortikoider) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første administration.

Bemærk: Brug af fysiologiske doser af glukokortikoider (≤10 mg/dag prednison eller tilsvarende lægemidler) er tilladt;

• Der er klinisk ukontrollerbar pleural effusion/ascites (patienter, der ikke har brug for dræning eller stopper dræning i 3 dage uden en signifikant stigning i effusion, kan optages i gruppen)
• Kendt allogen organtransplantation (undtagen hornhindetransplantation) eller allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation;
• De, der er kendt for at være allergiske over for de aktive ingredienser eller hjælpestoffer i Sintilimab i denne undersøgelse.
• Patienter med flere faktorer, der påvirker oral medicin (såsom manglende evne til at synke, gastrointestinal resektion, kronisk diarré og intestinal obstruktion osv.)
• Symptomatisk eller ukontrolleret hjernemetastase;
• Aktiv hæmoptyse (mindst 2,5 ml eller 1/2 tsk blod blev spyttet ud ad gangen) 3 måneder før den første administration af studielægemidlet;
• Billeddiagnostik viste, at der var tumorer, der invaderede/infiltrerede store blodkar eller blødningstendens vurderet af forskere eller radiologer;
• Modtaget en større operation (undtagen kirurgi med henblik på biopsi) inden for 4 uger før den første undersøgelseslægemiddeladministration, eller forventes at gennemgå større kirurgi i undersøgelsesperioden;
• Alvorlige uhelede sår eller frakturer;
• Mindre kirurgi blev udført inden for 48 timer før første modtagelse af undersøgelseslægemidlet (ambulant/indlæggelseskirurgi, der krævede lokalbedøvelse, inklusive central venekateterisering);
• Brug aspirin (>325 mg/dag) eller andre ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler, der vides at hæmme trombocytfunktionen i 10 på hinanden følgende dage (inden for 10 dage før modtagelse af den første dosis af undersøgelseslægemidlet) på nuværende tidspunkt eller i den nærmeste fremtid;
• Aktuel eller nylig behandling med fulddosis orale eller parenterale antikoagulantia eller trombolytiske midler i 10 på hinanden følgende dage (inden for 10 dage før modtagelse af det første studielægemiddel) Bemærk: Profylaktisk brug af lavdosis antikoagulantia er tilladt: lavdosis warfarin (≤ 1mg/ d) er tilladt til forebyggende formål på den forudsætning, at det internationale standardiserede forhold mellem protrombintid (INR) ≤ 1,5. Lavdosis heparin (≤ 12000 U/e d) eller lavdosis aspirin (≤ 100 mg/d).
• Arvelig blødningstendens eller koagulationsdysfunktion eller historie med trombose;
• Kom sig ikke fuldt ud efter toksicitet og/eller komplikationer forårsaget af nogen intervention (dvs. ≤ niveau 1 eller nåede baseline, eksklusive træthed eller hårtab) før påbegyndelse af behandlingen;
• Kendt human immundefektvirus (HIV) infektionshistorie (dvs. HIV 1/2 antistof positiv)
• Ubehandlet aktiv hepatitis B (defineret som HBsAg-positiv og antallet af påviste HBV-DNA-kopier er større end den øvre grænse for normalværdien af ​​laboratoriet i forskningscentret).

Bemærk: personer med hepatitis B, der opfylder følgende kriterier, kan også tilmeldes gruppen:

1. Før den første administration er HBV-virusmængden mindre end 1000 kopier/ml (200 IE/ml), og patienterne bør modtage anti-HBV-behandling under hele studiets lægemiddelbehandlingsperiode for at undgå viral reaktivering;

2. For patienter med anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) og HBV viral load (-), er der ikke behov for at modtage forebyggende anti-HBV-behandling. Virussen skal dog overvåges nøje for reaktivering

   • Aktive HCV-infektionspersoner (HCV-antistofpositive og HCV-RNA-niveau højere end den nedre detektionsgrænse)
   • Levende vaccine gives inden for 30 dage før første administration (cyklus 1, dag 1).

Bemærk: Det er tilladt at modtage inaktiveret virusvaccine mod sæsoninfluenza inden for 30 dage før den første administration; det er dog ikke tilladt at modtage levende svækket influenzavaccine til intranasal administration..

• Gravide eller ammende kvinder;

• Der er nogle alvorlige eller ukontrollerbare systemiske sygdomme, som f.eks

  1. signifikante abnormiteter i rytme, overledning eller morfologi af hvile-elektrokardiogram og alvorlige og ukontrollerbare symptomer, såsom komplet venstre grenblok, andengrads hjerteblok, ventrikulær arytmi eller atrieflimren.
  2. ustabil angina pectoris, kongestiv hjertesvigt, kronisk hjertesvigt med New York Heart Association (NYHA) grad ≥ 2;
  3. enhver arteriel trombose, emboli eller iskæmi opstået inden for 6 måneder før behandling, såsom myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald;
  4. Blodtrykskontrol er ikke tilfredsstillende (systolisk blodtryk > 140 mmHg, diastolisk blodtryk > 90 mmHg).
  5. inden for 1 år før den første administration er der en historie med ikke-infektiøs lungebetændelse, der kræver glukokortikoidbehandling, eller der er i øjeblikket klinisk aktiv interstitiel lungesygdom;
  6. aktiv lungetuberkulose;
  7. aktive eller ukontrollerede infektioner, der kræver systemisk behandling;
  8. klinisk aktiv divertikulitis, abdominal absces, gastrointestinal obstruktion.
  9. leversygdomme, såsom levercirrhosis, dekompenseret leversygdom, akut eller kronisk aktiv hepatitis;
  10. dårligt kontrolleret diabetes (fastende blodsukker (FBG) > 10 mmol/L);
  11. patienter med urinprotein ≥ ++ og bekræftet 24-timers urinproteinmængde > 1,0 g;
  12. patienter med psykiske lidelser og ude af stand til at samarbejde med behandlingen
• Efter investigators skøn er der patienter med alvorlig samtidig sygdom, som kompromitterer patientsikkerheden eller påvirker patientens færdiggørelse af undersøgelsen; Efterforskeren mener, at der er andre potentielle risici og er ikke egnet til at deltage i denne forskning.