Sintilimab první linie v kombinaci s anlotinibem a platinovou dubletovou chemoterapií u maligního mezoteliomu pleury

Kritéria pro zařazení:

• Před provedením jakýchkoli postupů souvisejících se studiem podepište písemný informovaný souhlas;
• Věk ≥ 18 let.
• Histologicky potvrzený, neresekabilní nebo inoperabilní nebo lokálně pokročilý (stadium IIIB), recidivující nebo metastazující (stadium IV) maligní mezoteliom pleury.
• Podle upravené verze hodnotících kritérií pro účinnost solidního nádoru (mRECIST1.1) lze měřit pacienty s alespoň jednou zobrazovací lézí;
• Pacienti v minulosti nedostávali žádnou systémovou protinádorovou léčbu pokročilých/metastatických onemocnění. Pacienti, kteří dříve dostávali platinu obsahující adjuvantní/neoadjuvantní chemoterapii nebo radikální radioterapii a chemoterapii pokročilých onemocnění, jako je interval mezi progresí nebo recidivou onemocnění a ukončením poslední chemoterapeutické medikamentózní léčby alespoň 6 měsíců, mohou být zařazeni V této studii.

• Pacienti s mozkovými metastázami, kteří jsou asymptomatičtí nebo stabilní po lokální léčbě, mohou být zařazeni do této studie, pokud splňují následující podmínky:

  1. Existují měřitelné léze mimo centrální nervový systém.
  2. Žádné příznaky centrálního nervového systému nebo žádné zhoršení během alespoň 2 týdnů.
  3. Ti, kteří nepotřebují léčbu glukokortikoidy nebo ukončí léčbu glukokortikoidy do 7 dnů před prvním podáním studovaného léku.
• Pacienti mohou dostávat paliativní radioterapii, ale ukončení radioterapie je do 7 dnů před podáním prvního studovaného léku.
• skóre ECOG 0-1 bodů;
• Očekávaná doba přežití byla > 3 měsíce,

• Pro adekvátní orgánovou funkci musí pacienti splňovat následující laboratorní indexy:

  1. absolutní hodnota neutrofilů (ANC) ≥ 1,5x109/l bez faktoru stimulujícího kolonie granulocytů za posledních 14 dní.
  2. v posledních 14 dnech bez krevní transfuze byl počet krevních destiček ≥ 100x109/l.
  3. při absenci krevní transfuze nebo použití erytropoetinu v posledních 14 dnech hemoglobin > 9 g/dl;
  4. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × normální horní hranice (ULN); například pokud je celkový bilirubin > 1,5 × ULN, ale přímý bilirubin ≤ ULN je také povolen vstoupit do skupiny
  5. aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × ULN (pacienti s jaterními metastázami umožňují ALT nebo AST ≤ 5 × ULN).
  6. Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN a clearance kreatininu (vypočteno podle Cockcroft-Gaultova vzorce) ≥ 60 ml;
  7. Koagulační funkce je dobrá, definovaná jako mezinárodní standardizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 násobek ULN;
  8. Normální funkce štítné žlázy je definována jako hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) v normálním rozmezí. Pokud je výchozí TSH mimo normální rozmezí, mohou být zařazeni i jedinci s celkovým T3 (nebo FT3) a FT4 v normálním rozmezí.
  9. Spektrum enzymů myokardu je v normálním rozmezí (pokud výzkumníci komplexně usoudí, že neexistuje klinický význam jednoduchých laboratorních abnormalit, lze do skupiny zahrnout také); (volitelný)
• U pacientek ve fertilním věku by se měly podrobit těhotenskému testu moči nebo séra do 3 dnů před prvním podáním studovaného léku (den 1 cyklu 1) a výsledky budou negativní. Pokud nelze výsledky těhotenského testu z moči potvrdit jako negativní, je nutný krevní těhotenský test. Ženy v nefertilním věku jsou definovány jako ženy alespoň 1 rok po menopauze nebo ženy, které podstoupily chirurgickou sterilizaci nebo hysterektomii.
• Pokud existuje riziko těhotenství, všechny pacientky (muž nebo žena) musí používat antikoncepci s roční mírou selhání nižší než 1 % během celého léčebného období až do 120 dnů po posledním podání studovaného léku (nebo 180 dnů po poslední podání chemoterapeutického léku).

Kritéria vyloučení:

• Diagnostika jiných maligních onemocnění než maligního mezoteliomu pleury (kromě radikálního kožního bazaliomu, kožního spinocelulárního karcinomu a/nebo radikální resekce karcinomu in situ) během 5 let před prvním podáním
• V současné době se účastní intervenční klinické výzkumné léčby nebo dostává jiné výzkumné léky nebo používá výzkumné nástroje během 4 týdnů před prvním podáním;
• Předchozí použití následujících léčebných postupů: léky anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2 pro další stimulaci nebo synergickou inhibici receptorů T buněk (například CTLA-4, OX-40, CD137) lék;
• Během 2 týdnů před prvním podáním dostali systémovou systémovou léčbu s protinádorovými indikacemi proprietární čínské medicíny nebo imunomodulačními léky (včetně thymosinu, interferonu, interleukinu, s výjimkou kontroly lokálního použití pleurálního výpotku)
• Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu (jako je použití léků zmírňujících onemocnění, glukokortikoidů nebo imunosupresiv) se objevila během 2 let před prvním podáním. Alternativní léčba (jako je tyroxin, inzulín nebo fyziologické glukokortikoidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za systémovou léčbu.
• Pacienti dostávají systémovou terapii glukokortikoidy (kromě nazálních, inhalačních nebo jiných topických glukokortikoidů) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní terapie do 7 dnů před prvním podáním.

Poznámka: Použití fyziologických dávek glukokortikoidů (≤10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentních léků) je povoleno;

• Existují klinicky nekontrolovatelné pleurální výpotky / ascites (do skupiny lze zařadit pacienty, kteří nepotřebují drenáž nebo drenáž přestanou na 3 dny bez výrazného zvýšení výpotku)
• Známá alogenní transplantace orgánů (kromě transplantace rohovky) nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk;
• Ti, o kterých je známo, že jsou alergičtí na aktivní složky nebo pomocné látky Sintilimabu v této studii.
• Pacienti s více faktory ovlivňujícími perorální léky (jako je neschopnost polykat, gastrointestinální resekce, chronický průjem a střevní obstrukce atd.)
• Symptomatické nebo nekontrolované metastázy v mozku;
• Aktivní hemoptýza (najednou bylo vyplivnuto alespoň 2,5 ml nebo 1/2 čajové lžičky krve) 3 měsíce před prvním podáním studovaného léku;
• Zobrazování ukázalo, že existují nádory napadající/infiltrující velké krevní cévy nebo tendence ke krvácení hodnocená výzkumníky nebo radiology;
• podstoupil velký chirurgický zákrok (s výjimkou chirurgického zákroku za účelem biopsie) během 4 týdnů před prvním podáním studovaného léku nebo se očekává, že během období studie podstoupí větší chirurgický zákrok;
• Závažné nezhojené vředy nebo zlomeniny;
• Menší chirurgický zákrok byl proveden během 48 hodin před prvním podáním studovaného léku (ambulantní/lůžková operace vyžadující lokální anestezii, včetně centrální žilní katetrizace);
• Užívejte aspirin (>325 mg/den) nebo jiná nesteroidní protizánětlivá léčiva, o kterých je známo, že inhibují funkci krevních destiček po dobu 10 po sobě jdoucích dnů (během 10 dnů před podáním první dávky studovaného léčiva) v současnosti nebo v blízké budoucnosti;
• Současná nebo nedávná léčba plnými dávkami perorálních nebo parenterálních antikoagulancií nebo trombolytických látek po dobu 10 po sobě jdoucích dnů (do 10 dnů před podáním prvního studovaného léku) Poznámka: Profylaktické použití nízkých dávek antikoagulancií je povoleno: nízké dávky warfarinu (≤ 1 mg/ d) je povoleno pro preventivní účely za předpokladu, že mezinárodní standardizovaný poměr protrombinového času (INR) ≤ 1,5. Nízká dávka heparinu (≤ 12 000 U/e d) nebo nízká dávka aspirinu (≤ 100 mg/d).
• dědičná tendence ke krvácení nebo koagulační dysfunkce nebo trombóza v anamnéze;
• Před zahájením léčby se plně nezotavil z toxicity a/nebo komplikací způsobených jakýmkoliv zásahem (tj. ≤ úroveň 1 nebo dosáhl výchozí hodnoty, s výjimkou únavy nebo vypadávání vlasů);
• Známá historie infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (tj. HIV 1/2 pozitivní protilátky)
• Neléčená aktivní hepatitida B (definovaná jako HBsAg pozitivní a počet detekovaných kopií HBV-DNA je větší než horní hranice normální hodnoty laboratoře ve výzkumném centru).

Poznámka: Do skupiny mohou být zapsáni také pacienti s hepatitidou B, kteří splňují následující kritéria:

1. Před prvním podáním je virová nálož HBV nižší než 1000 kopií/ml (200 IU/ml) a pacienti by měli dostávat anti-HBV léčbu během celého období léčby studovaným lékem, aby se zabránilo reaktivaci viru;

2. U pacientů s anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) a virovou náloží HBV (-) není potřeba preventivní anti-HBV terapie. Virus je však třeba pečlivě sledovat, aby se znovu aktivoval

   • Subjekty s aktivní infekcí HCV (pozitivní protilátky proti HCV a hladina HCV-RNA vyšší než spodní hranice detekce)
   • Živá vakcína se podává do 30 dnů před prvním podáním (cyklus 1, den 1).

Poznámka: Je povoleno podat inaktivovanou virovou vakcínu proti sezónní chřipce do 30 dnů před prvním podáním; není však povoleno dostávat živou atenuovanou vakcínu proti chřipce pro intranazální podání.

• Těhotné nebo kojící ženy;

• Existují nějaká závažná nebo neovlivnitelná systémová onemocnění, jako např

  1. významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového elektrokardiogramu a závažné a nekontrolovatelné symptomy, jako je úplná blokáda levého raménka raménka, srdeční blok druhého stupně, ventrikulární arytmie nebo fibrilace síní.
  2. nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání, chronické srdeční selhání se stupněm ≥ 2 podle New York Heart Association (NYHA);
  3. jakákoli arteriální trombóza, embolie nebo ischemie se objevila během 6 měsíců před léčbou, jako je infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, cerebrovaskulární příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka;
  4. Kontrola krevního tlaku není uspokojivá (systolický krevní tlak > 140 mmHg, diastolický krevní tlak > 90 mmHg).
  5. do 1 roku před prvním podáním je v anamnéze neinfekční pneumonie vyžadující léčbu glukokortikoidy nebo v současné době existuje klinicky aktivní intersticiální plicní onemocnění;
  6. aktivní plicní tuberkulóza;
  7. aktivní nebo nekontrolované infekce vyžadující systémovou léčbu;
  8. klinicky aktivní divertikulitida, abdominální absces, gastrointestinální obstrukce.
  9. onemocnění jater, jako je cirhóza jater, dekompenzované onemocnění jater, akutní nebo chronická aktivní hepatitida;
  10. špatně kontrolovaný diabetes (glykémie nalačno (FBG) > 10 mmol/l);
  11. pacienti s bílkovinami v moči ≥ + + a potvrzeným 24hodinovým množstvím bílkovin v moči > 1,0 g;
  12. pacientů s duševními poruchami a neschopných spolupracovat na léčbě
• Podle uvážení zkoušejícího existují pacienti se závažným doprovodným onemocněním, které ohrožuje bezpečnost pacienta nebo ovlivňuje pacientovo dokončení studie; Výzkumník se domnívá, že existují další potenciální rizika a není vhodný pro účast v tomto výzkumu.