Ensimmäisen linjan sintilimabi yhdistettynä anlotinibiin ja platinakaksoiskemoterapiaan pahanlaatuisessa keuhkopussin mesotelioomassa

Sisällyttämiskriteerit:

• allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumus ennen minkään tutkimukseen liittyvien menettelyjen toteuttamista;
• Ikä ≥ 18 vuotta vanha.
• Histologisesti vahvistettu, leikkauskelvoton tai leikkauskelvoton tai paikallisesti edennyt (IIIB-aste), uusiutuva tai metastaattinen (IV-aste) pahanlaatuinen keuhkopussin mesoteliooma.
• Kiinteän kasvaimen tehokkuuden arviointikriteerien modifioidun version (mRECIST1.1) mukaan potilailla on vähintään yksi kuvantamisleesio, joka voidaan mitata;
• Potilaat eivät ole saaneet systeemistä kasvainten vastaista hoitoa edenneiden/metastaattisten sairauksien vuoksi. Potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet platinaa sisältävää adjuvantti-/neoadjuvanttikemoterapiaa tai radikaalia sädehoitoa ja kemoterapiaa edenneiden sairauksien hoitoon, kuten taudin etenemisen tai uusiutumisen ja viimeisen kemoterapeuttisen lääkehoidon päättymisen välinen aikaväli vähintään 6 kuukautta, voidaan ottaa mukaan. tässä tutkimuksessa.

• Potilaat, joilla on aivometastaaseja ja jotka ovat oireettomia tai vakaita paikallisen hoidon jälkeen, voidaan ottaa mukaan tähän tutkimukseen, mikäli he täyttävät seuraavat ehdot:

  1. Keskushermoston ulkopuolella on mitattavissa olevia vaurioita.
  2. Ei keskushermosto-oireita tai pahenemista vähintään 2 viikon kuluessa.
  3. Ne, jotka eivät tarvitse glukokortikoidihoitoa tai lopettavat glukokortikoidihoidon 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa.
• Potilaat voivat saada palliatiivista sädehoitoa, mutta sädehoito päättyy 7 päivän sisällä ennen ensimmäisen tutkimuslääkkeen antamista.
• ECOG-pisteet 0-1 pistettä;
• Odotettu eloonjäämisaika oli > 3 kuukautta,

• Elinten riittävän toiminnan varmistamiseksi potilaiden on täytettävä seuraavat laboratorioindeksit:

  1. neutrofiilien absoluuttinen arvo (ANC) ≥ 1,5 x 109/l ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijää viimeisen 14 päivän aikana.
  2. viimeisen 14 päivän aikana ilman verensiirtoa verihiutaleiden määrä oli ≥ 100 x 109/l.
  3. jos verensiirtoa tai erytropoietiinia ei ole käytetty viimeisen 14 päivän aikana, hemoglobiini > 9 g/dl;
  4. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × normaali yläraja (ULN); esimerkiksi jos kokonaisbilirubiini > 1,5 × ULN, mutta suora bilirubiini ≤ ULN saa myös tulla ryhmään
  5. aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN (potilaat, joilla on etäpesäkkeitä maksassa, sallivat ALAT:n tai ASAT:n ≤ 5 × ULN).
  6. Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × ULN ja kreatiniinipuhdistuma (laskettu Cockcroft-Gaultin kaavalla) ≥ 60 ml;
  7. Koagulaatiotoiminto on hyvä, määritellään kansainväliseksi standardoiduksi suhteeksi (INR) tai protrombiiniajaksi (PT) ≤ 1,5 kertaa ULN;
  8. Normaali kilpirauhasen toiminta määritellään kilpirauhasta stimuloivaksi hormoniksi (TSH) normaalialueella. Jos lähtötason TSH on normaalin alueen ulkopuolella, mukaan voidaan ottaa myös henkilöitä, joiden kokonais-T3 (tai FT3) ja FT4 ovat normaalin alueen sisällä.
  9. Sydänlihaksen entsyymispektri on normaalialueella (jos tutkijat kattavasti arvioivat, että yksinkertaisilla laboratoriopoikkeamilla ei ole kliinistä merkitystä, voidaan myös sisällyttää ryhmään); (valinnainen)
• Hedelmällisessä iässä oleville naispotilaille tulee tehdä virtsan tai seerumin raskaustesti 3 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa (syklin 1 päivä 1), ja tulokset ovat negatiivisia. Jos virtsan raskaustestin tulosta ei voida vahvistaa negatiiviseksi, tarvitaan verikoe. Ei-hedelmällisessä iässä olevilla naisilla määritellään vähintään 1 vuosi vaihdevuosien jälkeen tai he ovat läpikäyneet kirurgisen steriloinnin tai kohdunpoiston.
• Jos raskauden riski on olemassa, kaikkien potilaiden (miesten tai naisten) on käytettävä ehkäisyä, jonka vuotuinen epäonnistumisprosentti on alle 1 % koko hoitojakson ajan 120 päivään viimeisestä tutkimuslääkkeen annosta (tai 180 päivää raskauden jälkeen). viimeinen kemoterapialääkkeen antaminen).

Poissulkemiskriteerit:

• Muiden pahanlaatuisten sairauksien kuin pahanlaatuisen keuhkopussin mesoteliooman diagnoosi (lukuun ottamatta radikaalia ihotyvisolusyöpää, ihon okasolusyöpää ja/tai karsinooman radikaalia resektiota in situ) 5 vuoden sisällä ennen ensimmäistä antoa
• Osallistut tällä hetkellä interventiokliiniseen tutkimushoitoon tai saa muita tutkimuslääkkeitä tai käytä tutkimusinstrumentteja 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä antoa;
• Seuraavien hoitojen aikaisempi käyttö: anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai anti-PD-L2-lääkkeet muuhun T-solureseptoreja stimuloivaan tai synergistiseen estoon (esim. CTLA-4, OX-40, CD137) huume;
• Kahden viikon kuluessa ennen ensimmäistä antoa he saivat systeemistä systeemistä hoitoa kasvainten vastaisilla indikaatioilla kiinalaisen lääketieteen tai immunomoduloivien lääkkeiden (mukaan lukien tymosiini, interferoni, interleukiini, paitsi paikallisen keuhkopussin effuusion hallintaan) avulla.
• Aktiiviset autoimmuunisairaudet, jotka vaativat systeemistä hoitoa (kuten sairauksia lievittävien lääkkeiden, glukokortikoidien tai immunosuppressanttien käyttöä), ilmaantuivat 2 vuoden sisällä ennen ensimmäistä antoa. Vaihtoehtoista hoitoa (kuten tyroksiinia, insuliinia tai fysiologisia glukokortikoideja lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoiminnan hoitoon) ei pidetä systeemisenä hoitona.
• Potilaat saavat systeemistä glukokortikoidihoitoa (lukuun ottamatta nenän kautta annettavia, inhaloitavia tai muita paikallisia glukokortikoideja) tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä antoa.

Huomautus: Glukokortikoidien fysiologisten annosten käyttö (≤10 mg/vrk prednisonia tai vastaavia lääkkeitä) on sallittua;

• On kliinisesti hallitsematon keuhkopussin effuusio / askites (potilaat, jotka eivät tarvitse drenaatiota tai keskeyttävät vedenpoistoa 3 päiväksi ilman merkittävää effuusion lisääntymistä, voidaan ottaa mukaan ryhmään)
• Tunnettu allogeeninen elinsiirto (paitsi sarveiskalvonsiirto) tai allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto;
• Ne, joiden tiedetään olevan allergisia sintilimabin vaikuttaville aineille tai apuaineille tässä tutkimuksessa.
• Potilaat, joilla on useita tekijöitä, jotka vaikuttavat suun kautta otettaviin lääkkeisiin (kuten nielemiskyvyttömyys, maha-suolikanavan resektio, krooninen ripuli ja suolitukos jne.)
• Oireellinen tai hallitsematon aivometastaasi;
• Aktiivinen hemoptysis (vähintään 2,5 ml tai 1/2 teelusikallista verta syljettiin kerralla) 3 kuukautta ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antamista;
• Kuvaus osoitti kasvaimia, jotka tunkeutuivat suuriin verisuoniin tai tunkeutuivat suuriin verisuoniin tai että tutkijoiden tai radiologien arvioima verenvuototaipumus;
• saanut suuren leikkauksen (lukuun ottamatta biopsiaa varten tehtyä leikkausta) 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antamista tai jolle odotetaan tehtävän suuren leikkauksen aikana tutkimusjakson aikana;
• Vakavat parantumattomat haavahaavat tai murtumat;
• Pieni leikkaus suoritettiin 48 tunnin sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä saamista (avohoito/sairaalakirurgia, joka vaati paikallispuudutuksen, mukaan lukien keskuslaskimokatetrointi);
• Käytä aspiriinia (> 325 mg/vrk) tai muita ei-steroidisia tulehduskipulääkkeitä, joiden tiedetään estävän verihiutaleiden toimintaa 10 peräkkäisenä päivänä (10 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta) tällä hetkellä tai lähitulevaisuudessa;
• Nykyinen tai hiljattain hoidettu täysiannoksisella oraalisilla tai parenteraalisilla antikoagulantteilla tai trombolyyttisilla aineilla 10 peräkkäisenä päivänä (10 päivän sisällä ennen ensimmäisen tutkimuslääkkeen saamista) Huomautus: Pieniannoksisten antikoagulanttien profylaktinen käyttö on sallittu: pieniannoksinen varfariini (≤ 1 mg/ d) on sallittu ennaltaehkäisevästi sillä oletuksella, että kansainvälinen standardoitu protrombiiniajan suhde (INR) on ≤ 1,5. Pieniannoksinen hepariini (≤ 12000 U/e d) tai pieniannoksinen aspiriini (≤ 100 mg/d).
• Perinnöllinen verenvuototaipumus tai hyytymishäiriö tai aiempi tromboosi;
• Ei toipunut täysin myrkyllisyydestä ja/tai komplikaatioista, jotka ovat aiheutuneet mistään toimenpiteestä (eli ≤ taso 1 tai saavuttanut lähtötason, lukuun ottamatta väsymystä tai hiustenlähtöä) ennen hoidon aloittamista;
• Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektiohistoria (esim. HIV 1/2 vasta-ainepositiivinen)
• Hoitamaton aktiivinen hepatiitti B (määritelty HBsAg-positiiviseksi ja havaittujen HBV-DNA-kopioiden määrä on suurempi kuin tutkimuskeskuksen laboratorion normaaliarvon yläraja).

Huomaa: B-hepatiittipotilaat, jotka täyttävät seuraavat kriteerit, voidaan myös ilmoittautua ryhmään:

1. Ennen ensimmäistä antoa HBV-viruskuorma on alle 1000 kopiota/ml (200 IU/ml), ja potilaiden tulee saada anti-HBV-hoitoa koko tutkimuslääkehoitojakson ajan viruksen uudelleenaktivoitumisen välttämiseksi;

2. Potilaille, joilla on anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) ja HBV-viruskuorma (-), ei ole tarvetta saada ennaltaehkäisevää anti-HBV-hoitoa. Virusta on kuitenkin seurattava tarkasti uudelleenaktivoitumisen varalta

   • Aktiiviset HCV-infektion kohteet (HCV-vasta-ainepositiivinen ja HCV-RNA-taso korkeampi kuin havaitsemisraja)
   • Elävä rokote annetaan 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä antoa (jakso 1, päivä 1).

Huomautus: On sallittua saada inaktivoitu virusrokote kausi-influenssaa varten 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä antoa; Elävää heikennettyä influenssarokotetta ei kuitenkaan saa antaa intranasaalista antoa varten.

• raskaana olevat tai imettävät naiset;

• On olemassa vakavia tai hallitsemattomia systeemisiä sairauksia, kuten

  1. Merkittäviä poikkeavuuksia lepoelektrokardiogrammin rytmissä, johtumisessa tai morfologiassa ja vakavat ja hallitsemattomat oireet, kuten täydellinen vasemman nipun haarakatkos, toisen asteen sydänkatkos, kammiorytmihäiriö tai eteisvärinä.
  2. epästabiili angina pectoris, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, krooninen sydämen vajaatoiminta, jonka New York Heart Associationin (NYHA) luokka on ≥ 2;
  3. mikä tahansa valtimotromboosi, embolia tai iskemia, kuten sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, aivoverenkiertohäiriö tai ohimenevä iskeeminen kohtaus, ilmaantui 6 kuukauden sisällä ennen hoitoa;
  4. Verenpaineen hallinta ei ole tyydyttävä (systolinen verenpaine > 140 mmHg, diastolinen verenpaine > 90 mmHg).
  5. 1 vuoden sisällä ennen ensimmäistä antoa on ollut ei-tarttuva keuhkokuume, joka vaatii glukokortikoidihoitoa, tai tällä hetkellä kliinisesti aktiivinen interstitiaalinen keuhkosairaus;
  6. aktiivinen keuhkotuberkuloosi;
  7. aktiiviset tai hallitsemattomat infektiot, jotka vaativat systeemistä hoitoa;
  8. kliinisesti aktiivinen divertikuliitti, vatsan paise, maha-suolikanavan tukos.
  9. maksasairaudet, kuten maksakirroosi, dekompensoitunut maksasairaus, akuutti tai krooninen aktiivinen hepatiitti;
  10. huonosti hallittu diabetes (paastoverenglukoosi (FBG) > 10 mmol/l);
  11. potilaat, joiden virtsan proteiini on ≥ + + ja vahvistettu 24 tunnin virtsan proteiinimäärä > 1,0 g;
  12. potilaita, joilla on mielenterveysongelmia ja jotka eivät pysty yhteistyöhön hoidon kanssa
• Tutkijan harkinnan mukaan potilailla on vakava samanaikainen sairaus, joka vaarantaa potilasturvallisuuden tai vaikuttaa potilaan tutkimuksen valmistumiseen; Tutkija uskoo, että on olemassa muita mahdollisia riskejä, eikä hän ole sopiva osallistumaan tähän tutkimukseen.