Sintilimab pierwszego rzutu w połączeniu z anlotynibem i podwójną chemioterapią platyną w złośliwym międzybłoniaku opłucnej

Kryteria przyjęcia:

• Podpisać pisemną świadomą zgodę przed wdrożeniem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem;
• Wiek ≥ 18 lat.
• Potwierdzony histologicznie, nieoperacyjny lub nieoperacyjny lub miejscowo zaawansowany (stadium IIIB), nawracający lub przerzutowy (stadium IV) złośliwy międzybłoniak opłucnej.
• Zgodnie ze zmodyfikowaną wersją kryteriów oceny skuteczności guza litego (mRECIST1.1), pacjenci mają co najmniej jedną zmianę obrazową, którą można zmierzyć;
• Pacjenci nie otrzymywali w przeszłości żadnej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej z powodu zaawansowanych/przerzutowych chorób. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej chemioterapię adjuwantową/neoadiuwantową zawierającą platynę lub radykalną radioterapię i chemioterapię z powodu zaawansowanych chorób, takich jak odstęp między progresją lub nawrotem choroby a zakończeniem ostatniego leczenia chemioterapeutycznego wynoszący co najmniej 6 miesięcy W tym badaniu.

• Pacjenci z przerzutami do mózgu, którzy są bezobjawowi lub stabilni po leczeniu miejscowym, mogą zostać włączeni do tego badania, o ile spełniają następujące warunki:

  1. Istnieją mierzalne uszkodzenia poza ośrodkowym układem nerwowym.
  2. Brak objawów ze strony ośrodkowego układu nerwowego lub pogorszenie w ciągu co najmniej 2 tygodni.
  3. Osoby, które nie wymagają leczenia glikokortykosteroidami lub przerywają leczenie glikokortykosteroidami w ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem badanego leku.
• Pacjenci mogą otrzymać radioterapię paliatywną, ale koniec radioterapii przypada na 7 dni przed podaniem pierwszego badanego leku.
• Wynik ECOG 0-1 punktów;
• Spodziewany czas przeżycia wynosił > 3 miesiące,

• Dla prawidłowej funkcji narządów pacjenci muszą spełniać następujące wskaźniki laboratoryjne:

  1. bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5x109/l bez czynnika wzrostu kolonii granulocytów w ciągu ostatnich 14 dni.
  2. w ciągu ostatnich 14 dni bez transfuzji krwi liczba płytek krwi wynosiła ≥ 100x109/l.
  3. w przypadku braku transfuzji krwi lub stosowania erytropoetyny w ciągu ostatnich 14 dni stężenie hemoglobiny > 9 g/dl;
  4. bilirubina całkowita ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN); na przykład, jeśli bilirubina całkowita > 1,5 × GGN, ale bilirubina bezpośrednia ≤ GGN, również może wejść do grupy
  5. aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 × GGN (pacjenci z przerzutami do wątroby dopuszczają ALT lub AST ≤ 5 × GGN).
  6. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × GGN i klirens kreatyniny (obliczony wzorem Cockcrofta-Gaulta) ≥ 60 ml;
  7. Czynność krzepnięcia jest dobra, zdefiniowana jako międzynarodowy współczynnik standaryzowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 razy GGN;
  8. Prawidłową czynność tarczycy definiuje się jako hormon tyreotropowy (TSH) w prawidłowym zakresie. Jeśli wyjściowe TSH wykracza poza normalny zakres, można również włączyć pacjentów z całkowitym T3 (lub FT3) i FT4 w normalnym zakresie.
  9. Spektrum enzymów mięśnia sercowego mieści się w normie (jeżeli badacze kompleksowo uznają, że nie ma znaczenia klinicznego proste nieprawidłowości laboratoryjne, można również zaliczyć do grupy); (opcjonalny)
• W przypadku pacjentek w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy z moczu lub surowicy w ciągu 3 dni przed podaniem pierwszego leku badanego (dzień 1. cyklu 1), a wynik powinien być ujemny. Jeśli wynik testu ciążowego z moczu nie może być potwierdzony jako negatywny, wymagane jest wykonanie testu ciążowego z krwi. Kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako kobiety, które minęły co najmniej 1 rok od menopauzy lub przeszły chirurgiczną sterylizację lub histerektomię.
• Jeśli istnieje ryzyko zajścia w ciążę, wszyscy pacjenci (mężczyźni lub kobiety) muszą stosować antykoncepcję o rocznym wskaźniku niepowodzeń wynoszącym mniej niż 1% przez cały okres leczenia do 120 dni po ostatnim podaniu badanego leku (lub 180 dni po podanie ostatniego leku stosowanego w chemioterapii).

Kryteria wyłączenia:

• Rozpoznanie chorób nowotworowych innych niż złośliwy międzybłoniak opłucnej (z wyłączeniem radykalnego raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry i/lub radykalnej resekcji raka in situ) w ciągu 5 lat przed pierwszym podaniem
• Obecnie uczestniczący w interwencyjnym leczeniu w ramach badań klinicznych lub przyjmujący inne badane leki lub używający aparatury badawczej w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem;
• Wcześniejsze stosowanie następujących terapii: leki anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2, w celu innego stymulacji lub synergistycznego hamowania receptorów limfocytów T (np. CTLA-4, OX-40, CD137) lek;
• W ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem otrzymali systemową terapię systemową ze wskazaniami przeciwnowotworowymi autorskiej medycyny chińskiej lub leków immunomodulujących (m.in.
• Aktywne choroby autoimmunologiczne wymagające leczenia ogólnoustrojowego (takiego jak stosowanie leków przeciwbólowych, glikokortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych) wystąpiły w ciągu 2 lat przed pierwszym podaniem. Terapia alternatywna (taka jak tyroksyna, insulina lub glikokortykosteroidy fizjologiczne w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie jest uważana za terapię ogólnoustrojową.
• Pacjenci otrzymują ogólnoustrojową terapię glikokortykosteroidami (z wyłączeniem glikokortykosteroidów donosowych, wziewnych lub innych miejscowych) lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem.

Uwaga: Dozwolone jest stosowanie fizjologicznych dawek glikokortykosteroidów (≤10 mg/dobę prednizonu lub leków równoważnych);

• Występują niekontrolowane klinicznie wysięki opłucnowe/wodobrzusze (do grupy można włączyć pacjentów, którzy nie wymagają drenażu lub przerwali drenaż na 3 dni bez istotnego wzrostu wysięku)
• Znany allogeniczny przeszczep narządów (z wyjątkiem przeszczepu rogówki) lub allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych;
• Osoby, o których wiadomo, że są uczulone na aktywne składniki lub substancje pomocnicze Sintilimabu w tym badaniu.
• Pacjenci z wieloma czynnikami wpływającymi na leki doustne (takimi jak niezdolność do połykania, resekcja przewodu pokarmowego, przewlekła biegunka i niedrożność jelit itp.)
• Objawowe lub niekontrolowane przerzuty do mózgu;
• Czynne krwioplucie (jednorazowo wypluwano co najmniej 2,5 ml lub 1/2 łyżeczki krwi) 3 miesiące przed pierwszym podaniem badanego leku;
• Obrazowanie wykazało, że guzy naciekały / naciekały duże naczynia krwionośne lub skłonność do krwawień ocenianych przez badaczy lub radiologów;
• przeszedł poważną operację (z wyjątkiem operacji w celu pobrania biopsji) w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku lub oczekuje się, że zostanie poddany poważnej operacji w okresie badania;
• Ciężkie, niezagojone owrzodzenia lub złamania;
• Drobny zabieg chirurgiczny przeprowadzono w ciągu 48 godzin przed pierwszym podaniem badanego leku (operacja ambulatoryjna/stacjonarna wymagająca znieczulenia miejscowego, w tym cewnikowania żyły centralnej);
• stosować aspirynę (>325 mg/dobę) lub inne niesteroidowe leki przeciwzapalne, o których wiadomo, że hamują czynność płytek krwi przez 10 kolejnych dni (w ciągu 10 dni przed przyjęciem pierwszej dawki badanego leku) obecnie lub w najbliższej przyszłości;
• Obecne lub niedawne leczenie doustnymi lub pozajelitowymi lekami przeciwzakrzepowymi w pełnej dawce lub środkami trombolitycznymi przez 10 kolejnych dni (w ciągu 10 dni przed otrzymaniem pierwszego badanego leku) Uwaga: Dozwolone jest profilaktyczne stosowanie małych dawek leków przeciwzakrzepowych: mała dawka warfaryny (≤ 1 mg// d) jest dopuszczalna w celach profilaktycznych przy założeniu, że międzynarodowy standaryzowany współczynnik czasu protrombinowego (INR) ≤ 1,5. Heparyna w małej dawce (≤ 12 000 j./d) lub aspiryna w małej dawce (≤ 100 mg/d).
• Dziedziczna skłonność do krwawień lub zaburzenia krzepnięcia lub zakrzepica w wywiadzie;
• Nie wyzdrowiały w pełni po toksyczności i/lub powikłaniach spowodowanych jakąkolwiek interwencją (tj. ≤ poziom 1 lub osiągnęły poziom wyjściowy, z wyłączeniem zmęczenia lub wypadania włosów) przed rozpoczęciem leczenia;
• Znana historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (tj. HIV 1/2 pozytywne przeciwciała)
• Nieleczone aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (zdefiniowane jako HBsAg dodatnie i liczba wykrytych kopii HBV-DNA jest większa niż górna granica normy laboratoryjnej w ośrodku badawczym).

Uwaga: do grupy mogą zostać zakwalifikowani również osoby z wirusowym zapaleniem wątroby typu B, które spełniają następujące kryteria:

1. przed pierwszym podaniem miano wirusa HBV jest mniejsze niż 1000 kopii/ml (200 IU/ml), a pacjenci powinni otrzymywać leczenie anty-HBV przez cały okres leczenia badanym lekiem, aby uniknąć reaktywacji wirusa;

2. U pacjentów z anty-HBc (+), HBsAg (-), anty-HBs (-) i wiremią HBV (-) nie ma potrzeby profilaktycznej terapii anty-HBV. Jednak wirus musi być ściśle monitorowany pod kątem reaktywacji

   • Osoby z aktywnym zakażeniem HCV (pozytywne przeciwciała HCV i poziom HCV-RNA wyższy niż dolna granica wykrywalności)
   • Żywą szczepionkę podaje się w ciągu 30 dni przed pierwszym podaniem (cykl 1, dzień 1).

Uwaga: Dopuszcza się przyjęcie szczepionki z inaktywowanym wirusem grypy sezonowej w ciągu 30 dni przed pierwszym podaniem; jednakże nie wolno podawać żywej atenuowanej szczepionki przeciw grypie do podawania donosowego.

• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią;

• Istnieją poważne lub niekontrolowane choroby ogólnoustrojowe, takie jak

  1. istotne nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego elektrokardiogramu oraz poważne i niekontrolowane objawy, takie jak całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok serca drugiego stopnia, arytmia komorowa lub migotanie przedsionków.
  2. niestabilna dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca, przewlekła niewydolność serca w stopniu ≥ 2 według New York Heart Association (NYHA);
  3. jakakolwiek zakrzepica tętnicza, zator lub niedokrwienie wystąpiły w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia, takie jak zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, incydent naczyniowo-mózgowy lub przemijający napad niedokrwienny;
  4. Kontrola ciśnienia krwi nie jest zadowalająca (ciśnienie skurczowe > 140 mmHg, ciśnienie rozkurczowe > 90 mmHg).
  5. w ciągu 1 roku przed pierwszym podaniem występowało w wywiadzie nieinfekcyjne zapalenie płuc wymagające leczenia glikokortykosteroidami lub obecnie występuje klinicznie czynna śródmiąższowa choroba płuc;
  6. aktywna gruźlica płuc;
  7. aktywne lub niekontrolowane infekcje wymagające leczenia ogólnoustrojowego;
  8. klinicznie czynne zapalenie uchyłków, ropień brzuszny, niedrożność przewodu pokarmowego.
  9. choroby wątroby, takie jak marskość wątroby, niewyrównana choroba wątroby, ostre lub przewlekłe aktywne zapalenie wątroby;
  10. źle kontrolowana cukrzyca (stężenie glukozy we krwi na czczo (FBG) > 10 mmol/l);
  11. pacjenci z białkiem w moczu ≥ + + i potwierdzoną dobową ilością białka w moczu > 1,0 g;
  12. pacjentów z zaburzeniami psychicznymi i niezdolnych do współpracy w leczeniu
• Według uznania badacza, są to pacjenci ze współistniejącą poważną chorobą, która zagraża bezpieczeństwu pacjenta lub wpływa na ukończenie badania przez pacjenta; Badacz uważa, że ​​istnieją inne potencjalne zagrożenia i nie nadaje się do udziału w tym badaniu.