Синтилимаб первой линии в сочетании с анлотинибом и химиотерапией Platinum Doublet при злокачественной мезотелиоме плевры

Критерии включения:

• Подписать письменное информированное согласие перед выполнением любых процедур, связанных с исследованием;
• Возраст ≥ 18 лет.
• Гистологически подтвержденная, нерезектабельная или неоперабельная или местно-распространенная (стадия IIIB), рецидивирующая или метастатическая (стадия IV) злокачественная мезотелиома плевры.
• Согласно модифицированной версии критериев оценки эффективности солидной опухоли (mRECIST1.1), у пациентов можно измерить по крайней мере одно визуализирующее поражение;
• В прошлом пациенты не получали какой-либо системной противоопухолевой терапии по поводу распространенного/метастатического заболевания. К включению допускаются пациенты, ранее получавшие платиносодержащую адъювантную/неоадъювантную химиотерапию или радикальную лучевую терапию и химиотерапию по поводу запущенных заболеваний, например, интервал между прогрессированием или рецидивом заболевания и окончанием последнего химиотерапевтического лекарственного лечения не менее 6 месяцев. в этом исследовании.

• Пациенты с метастазами в головной мозг, которые являются бессимптомными или стабильными после местного лечения, могут быть включены в это исследование, если они соответствуют следующим условиям:

  1. Имеются поддающиеся измерению поражения за пределами центральной нервной системы.
  2. Отсутствие симптомов со стороны центральной нервной системы или обострения в течение как минимум 2 недель.
  3. Те, кто не нуждается в терапии глюкокортикоидами или прекращают терапию глюкокортикоидами в течение 7 дней до первого введения исследуемого препарата.
• Пациентам разрешено получать паллиативную лучевую терапию, но окончание лучевой терапии наступает в течение 7 дней до введения первого исследуемого препарата.
• оценка по ECOG 0-1 балл;
• Ожидаемое время выживания было > 3 месяцев,

• Для адекватной функции органов больные должны соответствовать следующим лабораторным показателям:

  1. абсолютное значение нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5х109/л без учета гранулоцитарного колониестимулирующего фактора за последние 14 дней.
  2. в течение последних 14 дней без переливания крови количество тромбоцитов было ≥ 100x109/л.
  3. при отсутствии переливания крови или применения эритропоэтина в течение последних 14 дней гемоглобин > 9 г/дл;
  4. Общий билирубин ≤ 1,5 × верхний предел нормы (ВГН); например, если общий билирубин > 1,5 × ВГН, но прямой билирубин ≤ ВГН, также допускается вступление в группу
  5. аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН (пациенты с метастазами в печень допускают АЛТ или АСТ ≤ 5 × ВГН).
  6. креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН и клиренс креатинина (рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта) ≥ 60 мл;
  7. Коагуляционная функция хорошая, определяется как международное стандартизированное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 раза от ВГН;
  8. Нормальная функция щитовидной железы определяется как уровень тиреотропного гормона (ТТГ) в пределах нормы. Если исходный уровень ТТГ выходит за пределы нормального диапазона, также могут быть зачислены субъекты с общим Т3 (или FT3) и FT4 в пределах нормального диапазона.
  9. Спектр миокардиальных ферментов находится в пределах нормы (если исследователи всесторонне сочтут, что нет клинической значимости, простые лабораторные отклонения также могут быть включены в группу); (необязательный)
• Пациенткам детородного возраста следует сдать анализ мочи или сыворотки крови на беременность в течение 3 дней до первого введения исследуемого препарата (1-й день цикла 1) и получить отрицательный результат. Если результаты теста на беременность по моче не могут быть подтверждены как отрицательные, требуется тест на беременность по крови. Женщины недетородного возраста определяются как женщины в возрасте не менее 1 года после менопаузы или перенесшие хирургическую стерилизацию или гистерэктомию.
• При наличии риска беременности все пациенты (мужчины или женщины) должны использовать средства контрацепции с годовой частотой неудач менее 1% в течение всего периода лечения до 120 дней после последнего приема исследуемого препарата (или 180 дней после приема). последний прием химиотерапевтических препаратов).

Критерий исключения:

• Диагностика злокачественных заболеваний, отличных от злокачественной мезотелиомы плевры (за исключением радикальной базально-клеточной карциномы кожи, плоскоклеточной карциномы кожи и/или радикальной резекции карциномы in situ) в течение 5 лет до первого введения
• В настоящее время участвующие в интервенционном клиническом исследовательском лечении или получающие другие исследовательские препараты или использующие исследовательские инструменты в течение 4 недель до первого введения;
• Предыдущее использование следующих препаратов: анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 препараты для другой стимуляции или синергетического ингибирования рецепторов Т-клеток (например, CTLA-4, OX-40, CD137) лекарство;
• В течение 2 нед до первого введения получали системную системную терапию с противоопухолевыми показаниями патентованной китайской медицины или иммуномодулирующие препараты (в т.ч. тимозин, интерферон, интерлейкин, кроме контроля местного применения плеврального выпота)
• Активные аутоиммунные заболевания, требующие системного лечения (такие как применение обезболивающих препаратов, глюкокортикоидов или иммунодепрессантов), возникали в течение 2 лет до первого введения. Альтернативная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологические глюкокортикоиды при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается системной терапией.
• Пациенты получают системную глюкокортикоидную терапию (за исключением назальных, ингаляционных или других местных глюкокортикоидов) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первого введения.

Примечание: допускается применение физиологических доз глюкокортикоидов (≤10 мг/сут преднизона или эквивалентных препаратов);

• Имеются клинически неконтролируемый плеврит/асцит (в группу могут быть включены пациенты, не нуждающиеся в дренировании или остановке дренирования на 3 дня без значительного увеличения выпота)
• известная аллогенная трансплантация органов (кроме трансплантации роговицы) или аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток;
• Те, у кого, как известно, аллергия на активные ингредиенты или вспомогательные вещества синтилимаба в этом исследовании.
• Пациенты с множественными факторами, влияющими на пероральные препараты (такими как неспособность глотать, резекция желудочно-кишечного тракта, хроническая диарея и кишечная непроходимость и т. д.)
• Симптоматическое или неконтролируемое метастазирование в головной мозг;
• активное кровохарканье (за один раз выплевывалось не менее 2,5 мл или 1/2 чайной ложки крови) за 3 мес до первого введения исследуемого препарата;
• Визуализация показала наличие опухолей, прорастающих/прорастающих в крупные кровеносные сосуды, или тенденцию к кровотечению, оцененную исследователями или радиологами;
• Перенес серьезную операцию (за исключением операции с целью биопсии) в течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата или ожидается, что в течение периода исследования будет проведена серьезная операция;
• Тяжелые незаживающие раневые язвы или переломы;
• Малые хирургические вмешательства выполнялись в течение 48 часов до первого приема исследуемого препарата (амбулаторные/стационарные хирургические вмешательства, требующие местной анестезии, включая катетеризацию центральных вен);
• Используйте аспирин (>325 мг/день) или другие нестероидные противовоспалительные препараты, которые, как известно, ингибируют функцию тромбоцитов, в течение 10 дней подряд (в течение 10 дней до приема первой дозы исследуемого препарата) в настоящее время или в ближайшем будущем;
• Текущее или недавнее лечение полными дозами пероральных или парентеральных антикоагулянтов или тромболитиков в течение 10 дней подряд (в течение 10 дней до приема первого исследуемого препарата). г) разрешено в профилактических целях при условии, что международное стандартизированное отношение протромбинового времени (МНО) ≤ 1,5. Низкие дозы гепарина (≤ 12 000 ЕД/сутки) или низкие дозы аспирина (≤ 100 мг/сутки).
• Наследственная склонность к кровотечениям или дисфункция коагуляции или тромбозы в анамнезе;
• Не полностью оправился от токсичности и/или осложнений, вызванных каким-либо вмешательством (т. е. ≤ уровня 1 или достиг исходного уровня, за исключением усталости или выпадения волос) до начала лечения;
• Известный анамнез инфицирования вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (т. Положительный результат на антитела к ВИЧ 1/2)
• Нелеченный активный гепатит В (определяется как HBsAg-положительный и число обнаруженных копий HBV-ДНК превышает верхнюю границу нормального лабораторного значения в исследовательском центре).

Примечание: в группу также могут быть включены субъекты с гепатитом В, отвечающие следующим критериям:

1. Перед первым введением вирусная нагрузка ВГВ составляет менее 1000 копий/мл (200 МЕ/мл), и пациенты должны получать анти-ВГВ лечение в течение всего периода лечения исследуемым препаратом во избежание реактивации вируса;

2. Для пациентов с анти-HBc (+), HBsAg (-), анти-HBs (-) и вирусной нагрузкой HBV (-) нет необходимости получать профилактическую анти-HBV терапию. Тем не менее, вирус необходимо тщательно контролировать для реактивации.

   • Субъекты с активной инфекцией ВГС (положительные антитела к ВГС и уровень РНК ВГС выше нижнего предела обнаружения)
   • Живую вакцину вводят за 30 дней до первого введения (цикл 1, день 1).

Примечание: допускается введение инактивированной вирусной вакцины против сезонного гриппа в течение 30 дней до первого введения; однако не допускается получение живой аттенуированной гриппозной вакцины для интраназального введения.

• Беременные или кормящие женщины;

• Имеются какие-либо серьезные или неконтролируемые системные заболевания, такие как

  1. значительные нарушения ритма, проводимости или морфологии электрокардиограммы в покое и серьезные и неконтролируемые симптомы, такие как полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца второй степени, желудочковая аритмия или мерцательная аритмия.
  2. нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность со степенью ≥ 2 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA);
  3. любой артериальный тромбоз, эмболия или ишемия, возникшие в течение 6 месяцев до начала лечения, например, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака;
  4. Контроль артериального давления неудовлетворительный (систолическое артериальное давление > 140 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление > 90 мм рт. ст.).
  5. в течение 1 года до первого введения в анамнезе неинфекционная пневмония, требующая лечения глюкокортикоидами, или в настоящее время имеется клинически активное интерстициальное заболевание легких;
  6. активный туберкулез легких;
  7. активные или неконтролируемые инфекции, требующие системного лечения;
  8. клинически активный дивертикулит, абсцесс брюшной полости, желудочно-кишечная непроходимость.
  9. заболевания печени, такие как цирроз печени, декомпенсированное заболевание печени, острый или хронический активный гепатит;
  10. плохо контролируемый диабет (глюкоза крови натощак (ГНК) > 10 ммоль/л);
  11. пациенты с белком в моче ≥ + + и подтвержденным 24-часовым количеством белка в моче > 1,0 г;
  12. пациенты с психическими расстройствами и неспособные сотрудничать с лечением
• По усмотрению исследователя, есть пациенты с серьезным сопутствующим заболеванием, которое ставит под угрозу безопасность пациента или влияет на завершение исследования пациентом; Исследователь считает, что существуют и другие потенциальные риски, и не подходит для участия в данном исследовании.