eMESH構造体。 2022-23 (eMESH)

敗血症性ショックは、集中治療室で非常に蔓延しており、病的な状態にあります。 敗血症による心筋機能不全（SIMD）が発生すると、死亡率は 10 ～ 30% から 70 ～ 80% に上昇します。 SIMD はストレス誘発性心筋症に関連しており、伝統的に冠状動脈疾患が原因と考えられている慢性心不全 (CHF) とは異なる生体力学的な要素を特徴としています。 β-アドレナリン受容体作動薬であるドブタミンは、心指数が低すぎる場合に実際に推奨される強心薬であり、多くの場合、ノルアドレナリンなどのα-β-アドレナリン作動薬の組み合わせと併用されます。 これに関連して、ドブタミンの効果はわずかで（反応者は 1/3）、心筋細胞の機能と生存率に潜在的に悪影響を及ぼす可能性があり、心臓エネルギー代謝の必要性の増加を誘発します。 健康な心臓は、ほぼ好気性代謝のみで機能します。 グルコースは脳と骨格筋に不可欠な燃料ですが、脂質酸化による脂肪酸は正常な安静時の心臓（ランドルサイクル）の主な基質です。 この脂質の酸化により心臓 ATP の少なくとも 70% が生成され、残りはグルコースから来ており、ケトン体と乳酸塩がわずかに寄与しています。 ミトコンドリアは、体内の ATP の 95% 以上を生成する細胞工場です。 ミトコンドリアは心筋細胞の総体積の 30 ～ 40% を占め、細胞質解糖系、クレブス回路、呼吸酵素複合体内のミトコンドリア電子伝達鎖という 3 つの結合経路を介した酸化的リン酸化により酸素を消費して 1 日あたり大量の ATP を生成します。 心筋代謝恒常性と機能との間の直接の密接な関係は、正常な状態では明確に確立されていないが、脂肪酸とグルコースのミトコンドリア酸化間の代償的平衡は一般に受け入れられている概念である。 実際、心臓は雑食性であり、生理学的イベント（運動、高速）に応じて燃料基質の捕捉/利用を調節できます。他のさまざまな状況や病理学的状態に向けた再プログラミング能力は保証されておらず、代謝の柔軟性が失われる可能性があります。 SIMD は敗血症性ショックで非常に蔓延しており、死亡率の増加を伴う転帰の悪化を示すことがよくあります。 左心室の収縮期および拡張期の機能不全は、患者の入院後最初の 48 時間以内に急性敗血症の 50% で観察されます。 動物実験モデルは、腹腔内に内毒素 (LPS モデル) または糞便 (盲腸結紮穿刺モデル) を注射し、潜在的な攻撃因子として炎症性サイトカイン、酸化ストレス、一酸化窒素、好中球を注入することにより、ヒトの敗血症と SIMD をシミュレートできます。 心室動脈と興奮収縮の分離は、SIMD で観察される収縮効率の低下の特徴です。 敗血症中に Ca2+ 処理 (心臓の機能に必須のイオン分子) が異常となり、心臓トロポニン I などの重要な調節因子の活性化/リン酸化の障害およびタンパク質分解性切断の増加に関連します。結果として生じる一般的な細胞組織病理学的損傷は以下のとおりです: 限局性壊死を伴う心筋アポトーシス、心筋浮腫、うっ血、複数の炎症性浸潤、心筋内のグリコーゲンと脂質の蓄積を伴うミトコンドリアの構造的損傷。 この泡は、ミトコンドリア機能不全に続く心臓の代謝停止の波及効果である可能性があります。 従来の CHF では、脂肪酸のキャプション/酸化の減少が記録されており、必ずしもグルコースの使用量の増加によって相殺されるわけではありませんが、ケトン体や乳酸塩の使用量の増加や、心筋のタンパク質分解の増加によって相殺される場合もあります。 この観察は、心臓のエネルギー代謝がまだ謎に包まれている敗血症や SIMD には必ずしも当てはまりません。 敗血症における全身性代謝変化は複雑であり、グリコーゲン分解および糖新生の活性化、インスリン抵抗性、および脂肪酸血中濃度の上昇を伴う脂肪分解の増加を伴います。 このような状態および心臓では、脂肪酸酸化の低下は、グルコース使用の増加によって必ずしも補われるわけではありません。 これらの SIMD 誘発性代謝障害を解明するためにさまざまな学説が使用されていますが、最も優れているのは「代謝と生体エネルギーの停止と気絶」です。 実際、敗血症は血流、重要な器官、ミトコンドリアに代謝ハリケーンを引き起こし、その結果、安静時のエネルギー消費が大幅に増加します。 Dhainautらは1987年に、敗血症性ショック患者の心筋組織によるエネルギー燃料の選択の変化を初めて実証した。 脂肪酸とグルコースの使用は両方とも、それぞれ 4 分の 1 と 2 分の 1 に減少しました。 しかし、この研究は、初期の急性超動的ショック（6時間未満）に陥った、輸液蘇生が不十分な患者を対象としたものであった。 LPS または盲腸結紮穿刺と適切な輸液蘇生を行った実験マウス モデルでは、心臓の微小灌流が変化します。 灌流不全）、ミトコンドリアの酸化代謝が低下し、グルコース心筋取り込みが増加しました。 アペリン システムは内因性ペプチド ホルモン (アペリン) のファミリーであり、カテコールアミンとは関係ありませんが、強力な心臓血管特性を持っています。 この機能的影響は、心臓および血管におけるアペリンおよびその受容体 APJ の構成的発現と相関しています。 アペリンの心臓への影響は、変時性ではなく、遅変性効果とドロモ調節を伴う、収縮力（収縮機能）の増強によって特徴付けられます。 アペリンのもう 1 つの影響は、代謝エネルギー基質の心臓利用にあります。

アペリンは、GLUT4 や FAT/CD36 などの主要な特異的キャリアの動員を通じて、グルコースと脂肪酸の利用を促進し、影響を与える役割を果たします。

研究調査: 心筋機能不全を伴うまたは伴わない急性敗血症性ショックと非敗血症性 CHF において、心臓ミトコンドリアが持つエネルギー源はどちらですか? エネルギー基質の使用のこの暫定的なシフト/移動は、筋肉の機能不全に関連しているのでしょうか、それとも全身環境にのみ反応するのでしょうか? そして、それは敗血症に特有のものですか、それとも非特異的な心筋損傷に共通のものですか? この変化は、心臓血管の恒常性に関与するアペリン作動系の特定の生物表現型に関連しているのでしょうか? および/または心臓損傷バイオマーカーの特徴的な変化? 全身環境メタボロミクスは、急性敗血症性ショック中に傾向に影響を受けますか?

仮説: 心筋陽電子放射断層撮影法 (PET) により、敗血症に関連する、または関連しない急性ショック状態にある心臓の非侵襲的なエネルギー供給選択を視覚化し、定量化できる可能性があります。 PET プロファイル、急性ショックの原因 (敗血症 vs 非敗血症)、機能データ (超音波心臓検査)、心臓損傷に特有のバイオマーカー、アペリン作動性およびメタボロミクスの血液プロファイル間の関係を見つけることができます。

目的: 1) 3 つのエネルギートレーサー (脂肪酸についてはパルミチン酸塩、グルコースについては FDG、ミトコンドリア活性については酢酸塩) の心臓捕捉動態の分析値を示すこと、2) PET データと米国の心臓検査で観察された心筋 (障害) 機能を相関させること3) エネルギー基質酸化の失敗に由来する生成物の蓄積という観点から患者の血液メタボロームプロファイルを評価するため、4) 心筋損傷/リモデリングバイオマーカー (トロポニン、NT-proBNP、ガレクチン-3) および全身性の内因性物質を測定および比較する。アペリンの生物表現型。

方法: 1) 血行動態サポート下の敗血症性ショックまたは急性心不全の患者 8 名からなる 4 グループの前向き評価研究: i) SIMD の証拠があるグループ (最初の 48 時間の ICU 病棟での US 心臓検査: 収縮期駆出率 < 45) %)、ii) SIMD の証拠のない敗血症性ショックのグループ、iii) 非敗血症性心不全 (収縮期駆出率 < 45%、または駆出率が低下した心不全) のグループ、iv) 非敗血症 (収縮期駆出率) のグループ駆出率 < 50%、または駆出率が低下した心不全。