Estructura eMESH. 2022-23 (eMESH)

El shock séptico es altamente prevalente y mórbido en las unidades de cuidados intensivos. La tasa de mortalidad aumenta del 10-30% al 70-80% con la aparición de disfunción miocárdica inducida por sepsis (SIMD). La SIMD está relacionada con las miocardiopatías inducidas por el estrés y presenta componentes biomecánicos distintivos de la insuficiencia cardíaca crónica (ICC) tradicionalmente atribuida a una enfermedad coronaria. La dobutamina, un agonista de los receptores beta-adrenérgicos, es el fármaco inotrópico que en realidad se recomienda cuando el índice cardíaco es demasiado bajo, a menudo en asociación con una combinación de agonistas alfa-beta-adrenérgicos como la norepinefrina. En este contexto, la dobutamina es marginalmente efectiva (1/3 respondedores), tiene impactos potencialmente nocivos en la función y viabilidad de los cardiomiocitos e induce mayores necesidades en el metabolismo energético cardíaco. El corazón sano trabaja casi exclusivamente en el metabolismo aeróbico. Mientras que la glucosa es el combustible esencial para el cerebro y los músculos esqueléticos, los ácidos grasos a través de la oxidación de lípidos son los sustratos principales para un corazón en reposo normal (ciclo de Randle). Esta oxidación lipídica está produciendo al menos el 70% del ATP cardiaco, el resto proviene de la glucosa, con un aporte marginal de cuerpos cetónicos y lactato. La mitocondria es una fábrica celular que produce más del 95% del ATP corporal. Las mitocondrias representan el 30-40% del volumen total de los cardiomiocitos y consumen oxígeno para generar grandes cantidades de ATP/día por fosforilación oxidativa a través de 3 vías conectivas: la glucólisis citoplasmática, el ciclo de Krebs y la cadena de transporte de electrones mitocondriales dentro del complejo de enzimas respiratorias. Aunque una estrecha relación directa entre la homeostasis y la función del metabolismo miocárdico no está claramente establecida en condiciones normales, un equilibrio compensatorio entre las oxidaciones mitocondriales de ácidos grasos y glucosa es un concepto generalmente aceptado. En efecto, el corazón es omnívoro y puede modular la captación/utilización de sustratos combustibles en función de los eventos fisiológicos (ejercicio, ayuno). Esa capacidad de reprogramación hacia otras diversas circunstancias o condiciones patológicas no está garantizada, con potencial pérdida de flexibilidad metabólica. SIMD es muy frecuente en el shock séptico y con frecuencia es indicativo de un peor resultado con aumento de la mortalidad. Las disfunciones sistólica y diastólica del ventrículo izquierdo se observan en el 50% de las sepsis agudas dentro de las primeras 48 horas posteriores al ingreso del paciente. Los modelos experimentales en animales pueden simular la sepsis humana y SIMD inyectando endotoxina (modelo LPS) o heces en la cavidad abdominal (modelo de punción de ligadura cecal), y con citoquinas inflamatorias, estrés oxidativo, óxido nítrico y neutrófilos como agresores potenciales. El desacoplamiento ventrículo-arterial y de excitación-contracción son el sello distintivo de la ineficiencia contráctil observada en SIMD. Manejo de Ca2+ (una molécula de ion esencial para la función cardíaca) en aberrante durante la sepsis y asociado con alteración de la activación/fosforilación y escisión proteolítica Aumento de reguladores clave como la troponina I cardíaca. Los daños citohistopatológicos comunes resultantes son: apoptosis miocárdica con necrosis focal, músculo cardíaco edema, congestión, múltiples infiltrados inflamatorios y lesiones estructurales mitocondriales con acumulación intramiocárdica de glucógeno y lípidos. Las espumas podrían ser un efecto indirecto del cierre metabólico cardíaco consecutivo a la disfunción mitocondrial. Se ha documentado una disminución en la captación/oxidación de ácidos grasos en la ICC tradicional, no siempre compensada por un mayor uso de glucosa, pero a veces por un mayor uso de cuerpos cetónicos y lactatos, y por una proteólisis miocárdica elevada. Esta observación no se aplica necesariamente a la sepsis y SIMD, donde el metabolismo de la energía cardíaca sigue siendo un misterio. Las alteraciones metabólicas sistémicas en la sepsis son complejas, con activaciones de la glucogenólisis y la gluconeogénesis, resistencia a la insulina y aumento de la lipólisis con aumento de los niveles sanguíneos de ácidos grasos. En estas condiciones y en el corazón, una caída en la oxidación de ácidos grasos no es necesariamente compensada por un mayor uso de glucosa. Se han utilizado diferentes denominaciones para descifrar estos trastornos del metabolismo inducidos por SIMD, siendo la mejor "apagado metabólico-bioenergético y aturdimiento". De hecho, la sepsis induce un huracán metabólico en el torrente sanguíneo, los órganos vitales y las mitocondrias, lo que resulta en un aumento significativo del gasto energético restante. Dhainaut et al fueron los primeros en demostrar en 1987 un cambio en la selección de combustibles energéticos por parte de los tejidos miocárdicos en pacientes con shock séptico. Tanto el uso de ácidos grasos como el de glucosa se redujeron en 4 y 2 veces, respectivamente. Sin embargo, este estudio se dirigió a pacientes reanimados con fluidos de manera subóptima, que se encontraban en shock hiperdinámico agudo temprano (< 6 horas). En modelos de ratones experimentales desafiados con LPS o punción de ligadura cecal, y reanimación adecuada con líquidos, la microperfusión cardíaca se altera (es decir, mala perfusión), y el metabolismo oxidativo mitocondrial disminuyó, con un aumento de la captación miocárdica de glucosa. El sistema apelino es una familia de hormonas peptídicas endógenas (las apelinas), no relacionadas con las catecolaminas, pero con fuertes propiedades cardiovasculares. Este impacto funcional se correlaciona con la expresión constitutiva de apelinas y su receptor APJ en corazón y vasos. Los efectos cardíacos de las apelinas se caracterizan por una mayor fuerza contráctil (función sistólica), sin cronotropía pero con un efecto lusitrópico y una dromomodulación. Otro impacto de las apelinas es sobre la utilización cardiaca de sustratos energéticos metabólicos.

Las apelinas son facilitadores-influenciadores del uso de glucosa y ácidos grasos a través del reclutamiento de importantes transportadores específicos como GLUT4 y FAT/CD36.

Investigaciones: ¿Qué fuente de energía privilegian las mitocondrias cardíacas en el shock séptico agudo con o sin disfunción miocárdica frente a la ICC no séptica? ¿Este cambio/movimiento tentativo del uso del sustrato energético está relacionado con la disfunción muscular o solo es reactivo al entorno sistémico? y ¿es específico de la sepsis o común a cualquier daño miocárdico no específico? ¿Este cambio está relacionado con un biofenotipo particular del sistema apelinérgico que está involucrado en la homeostasis cardiovascular? y/o una alteración distintiva de los biomarcadores de lesión cardíaca? ¿La metabolómica ambiental sistémica se ve afectada hacia una tendencia durante el shock séptico agudo?

Hipótesis: Una tomografía por emisión de positrones (PET) miocárdica podría permitir visualizar y cuantificar de forma no invasiva la selección del aporte energético de corazones en estado de shock agudo relacionado o no con sepsis. Se pueden encontrar relaciones entre perfiles PET, fuentes de shock agudo (sepsis vs no sepsis), datos funcionales (cardiografía ultrasónica), biomarcadores específicos de lesión cardíaca, perfiles sanguíneos apelinérgicos y metabolómicos.

Objetivos: 1) Mostrar el valor analítico de la cinética de captación cardíaca de 3 trazadores de energía (palmitato para ácidos grasos, FDG para glucosa y acetato para la actividad mitocondrial), 2) Correlacionar los datos de PET con la (dis)función miocárdica observada por electrocardiografía , 3) Evaluar el perfil metabolómico sanguíneo de los pacientes en términos de acumulación de productos derivados de una falla en la oxidación de sustratos energéticos, 4) Medir y comparar biomarcadores de daño/remodelado miocárdico (troponinas, NT-proBNP, galectina-3) y el endógeno sistémico biofenotipo de apelina.

Métodos: 1) Estudio prospectivo evaluativo de 4 grupos de 8 pacientes en shock séptico o en insuficiencia cardiaca aguda bajo apoyo hemodinámico: i) un grupo con evidencias de SIMD (cardiografía ecográfica en planta de UCI en las primeras 48h: fracción de eyección sistólica < 45 %), ii) un grupo en shock séptico sin evidencia de SIMD, iii) un grupo con insuficiencia cardiaca no séptica (fracción de eyección sistólica < 45% o insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida, iv) un grupo con insuficiencia cardiaca no séptica (fracción de eyección sistólica fracción de eyección < 50% o insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida.