Struttura eMESH. 2022-23 (eMESH)

Lo shock settico è sia altamente diffuso che morboso nelle unità di terapia intensiva. Il tasso di mortalità sale dal 10-30% al 70-80% con l'insorgenza di disfunzione miocardica indotta da sepsi (SIMD). La SIMD è correlata alle cardiomiopatie indotte dallo stress e presenta componenti biomeccanici distintivi dell'insufficienza cardiaca cronica (CHF) tradizionalmente attribuita a una malattia coronarica. La dobutamina, un agonista dei recettori beta-adrenergici, è il farmaco inotropo effettivamente consigliato quando l'indice cardiaco è troppo basso, spesso in associazione con un mix di agonisti alfa-beta-adrenergici come la norepinefrina. In questo contesto, la dobutamina è marginalmente efficace (1/3 responder), ha potenziali impatti deleteri sulla funzione e sulla vitalità dei cardiomiociti e induce un aumento del fabbisogno nel metabolismo energetico cardiaco. Il cuore sano lavora quasi esclusivamente sul metabolismo aerobico. Mentre il glucosio è il carburante essenziale per il cervello e i muscoli scheletrici, gli acidi grassi attraverso l'ossidazione dei lipidi sono i principali substrati per un normale riposo cardiaco (ciclo di Randle). Questa ossidazione lipidica sta producendo almeno il 70% di ATP cardiaco, il resto viene dal glucosio, con un contributo marginale da corpi chetonici e lattato. I mitocondri sono una fabbrica cellulare che produce oltre il 95% dell'ATP corporeo. I mitocondri rappresentano il 30-40% del volume totale dei cardiomiociti e consumano ossigeno per generare enormi quantità di ATP/giorno mediante fosforilazione ossidativa attraverso 3 vie connettive: la glicolisi citoplasmatica, il ciclo di Krebs e la catena di trasporto degli elettroni mitocondriali all'interno del complesso degli enzimi respiratori. Sebbene una stretta relazione diretta tra l'omeostasi e la funzione del metabolismo miocardico non sia chiaramente stabilita in condizioni normali, un equilibrio compensatorio tra le ossidazioni mitocondriali degli acidi grassi e del glucosio è un concetto generalmente accettato. Il cuore, infatti, è onnivoro e può modulare la captazione/utilizzazione dei combustibili-substrati in funzione degli eventi fisiologici (esercizio, digiuno). Tale capacità di riprogrammazione verso altre varie circostanze o condizioni patologiche non è garantita, con potenziale perdita di flessibilità metabolica. La SIMD è altamente prevalente nello shock settico ed è spesso indicativa di un peggioramento dell'esito con aumento della mortalità. Le disfunzioni sistoliche e diastoliche del ventricolo sinistro si osservano nel 50% delle sepsi acute entro le prime 48 ore dopo il ricovero del paziente. I modelli sperimentali animali possono simulare la sepsi umana e la SIMD iniettando endotossina (modello LPS) o feci nella cavità addominale (modello di puntura della legatura cecale) e con citochine infiammatorie, stress ossidativo, ossido nitrico e neutrofili come potenziali aggressori. Il disaccoppiamento ventricolo-arterioso e eccitazione-contrazione sono il segno distintivo dell'inefficienza contrattile osservata nella SIMD. La gestione del Ca2+ (una molecola ionica essenziale per la funzione cardiaca) è aberrante durante la sepsi e associata a alterata attivazione/fosforilazione e aumento della scissione proteolitica di regolatori chiave come la troponina cardiaca I. I danni cito-istopatologici comuni risultanti sono: apoptosi miocardica con necrosi focale, muscolo cardiaco edema, congestione, infiltrati infiammatori multipli e insulti strutturali mitocondriali con accumulo intra-miocardico di glicogeno e lipidi. Le schiume potrebbero essere un effetto di ricaduta dell'arresto metabolico cardiaco consecutivo alla disfunzione mitocondriale. Nella CHF tradizionale è stata documentata una diminuzione della captazione/ossidazione degli acidi grassi, non sempre compensata da un maggiore utilizzo di glucosio, ma talvolta da un maggiore utilizzo di corpi chetonici e lattati e da un'elevata proteolisi miocardica. Questa osservazione non si applica necessariamente a sepsi e SIMD dove il metabolismo energetico cardiaco è ancora un mistero. Le alterazioni metaboliche sistemiche nella sepsi sono complesse, con attivazioni della glicogenolisi e della gluconeogenesi, insulino-resistenza e aumento della lipolisi con aumento dei livelli ematici di acidi grassi. In queste condizioni e nel cuore, un calo di ossidazione degli acidi grassi non è necessariamente compensato da un maggiore utilizzo di glucosio. Sono state utilizzate diverse denominazioni per capire questi disturbi del metabolismo indotti dalla SIMD, la migliore delle quali è "arresto metabolico-bioenergetico e stordimento". Infatti, la sepsi induce un uragano metabolico nel flusso sanguigno, negli organi vitali e nei mitocondri, determinando un aumento significativo del dispendio energetico a riposo. Dhainaut et al. furono i primi a dimostrare nel 1987 un cambiamento nella selezione dei combustibili energetici da parte dei tessuti miocardici nei pazienti con shock settico. Sia l'uso di acidi grassi che di glucosio sono diminuiti rispettivamente di 4 e 2 volte. Tuttavia, questo studio si rivolgeva a pazienti rianimati con fluidi subottimali, che erano in shock iperdinamico acuto precoce (<6 ore). In modelli murini sperimentali sottoposti a LPS o puntura di legatura cecale e adeguata rianimazione con fluidi, la microperfusione cardiaca è alterata (ad es. malperfusione) e il metabolismo ossidativo mitocondriale è diminuito, con un aumento della captazione miocardica del glucosio. Il sistema apelin è una famiglia di ormoni peptidici endogeni (gli apelins), non correlati alle catecolamine, ma con spiccate proprietà cardiovascolari. Questo impatto funzionale è correlato all'espressione costitutiva delle apeline e del loro recettore APJ nel cuore e nei vasi. Gli effetti cardiaci delle apeline sono caratterizzati da un'aumentata forza contrattile (funzione sistolica), senza cronotropia ma con un effetto lusitropico e una dromomodulazione. Un altro impatto delle apeline è sull'utilizzo cardiaco dei substrati energetici metabolici.

Le apeline sono facilitatori-influenzatori dell'uso di glucosio e acidi grassi attraverso il reclutamento di importanti vettori specifici come GLUT4 e FAT/CD36.

Indagini di ricerca: quale fonte di energia è privilegiata dai mitocondri cardiaci nello shock settico acuto con o senza disfunzione miocardica vs CHF non settico? Questo tentativo di spostamento/spostamento dell'uso del substrato energetico è correlato alla disfunzione muscolare o è solo reattivo all'ambiente sistemico? ed è specifico della sepsi o comune a qualsiasi danno miocardico non specifico? Questo cambiamento è correlato a un particolare biofenotipo del sistema apelinergico coinvolto nell'omeostasi cardiovascolare? e/o un'alterazione distintiva dei biomarcatori di danno cardiaco? La metabolomica ambientale sistemica è influenzata verso un trend durante lo shock settico acuto?

Ipotesi: Una tomografia ad emissione di positroni (PET) del miocardio potrebbe consentire di visualizzare e quantificare in modo non invasivo la selezione dell'approvvigionamento energetico di cuori in condizioni di shock acuto correlate o non correlate alla sepsi. È possibile trovare relazioni tra profili PET, fonti di shock acuto (sepsi vs non sepsi), dati funzionali (cardiografia ecografica), biomarcatori specifici di danno cardiaco, profili ematici apelinergici e metabolomici.

Obiettivi: 1) Mostrare il valore analitico della cinetica della captazione cardiaca di 3 traccianti energetici (palmitato per gli acidi grassi, FDG per il glucosio e acetato per l'attività mitocondriale), 2) Correlare i dati PET con la (dis)funzione miocardica osservata mediante cardiografia ecografica , 3) Valutare il profilo metabolomico del sangue dei pazienti in termini di accumulo di prodotti derivati ​​da una mancata ossidazione dei substrati energetici, 4) Misurare e confrontare i biomarcatori di danno miocardico/rimodellamento (troponine, NT-proBNP, galectina-3) e i biomarcatori endogeni sistemici biofenotipo apelina.

Metodi: 1) Studio valutativo prospettico di 4 gruppi di 8 pazienti in shock settico o in scompenso cardiaco acuto sotto supporto emodinamico: i) un gruppo con evidenze di SIMD (cardiografia ecografica presso il reparto di terapia intensiva nelle prime 48 ore: frazione di eiezione sistolica < 45 %), ii) un gruppo in shock settico senza evidenza di SIMD, iii) un gruppo con insufficienza cardiaca non settica (frazione di eiezione sistolica < 45% o insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta, iv) un gruppo con insufficienza cardiaca non settica (sistolica) frazione di eiezione < 50% o insufficienza cardiaca con ridotta frazione di eiezione.