eMESH-Struktur. 2022-23 (eMESH)

Septischer Schock ist auf Intensivstationen sowohl weit verbreitet als auch krankhaft. Beim Auftreten einer Sepsis-induzierten Myokarddysfunktion (SIMD) steigt die Sterblichkeitsrate von 10–30 % auf 70–80 %. SIMD steht im Zusammenhang mit stressinduzierten Kardiomyopathien und weist biomechanistische Komponenten auf, die sich von der chronischen Herzinsuffizienz (CHF) unterscheiden, die traditionell einer koronaren Erkrankung zugeschrieben wird. Dobutamin, ein beta-adrenerger Rezeptoragonist, ist das inotrope Medikament, das tatsächlich empfohlen wird, wenn der Herzindex zu niedrig ist, oft in Verbindung mit einer Mischung aus alpha-beta-adrenergen Agonisten wie Noradrenalin. In diesem Zusammenhang ist Dobutamin nur geringfügig wirksam (1/3 der Responder), hat möglicherweise schädliche Auswirkungen auf die Funktion und Lebensfähigkeit von Kardiomyozyten und führt zu einem erhöhten Bedarf im Energiestoffwechsel des Herzens. Das gesunde Herz arbeitet fast ausschließlich am aeroben Stoffwechsel. Während Glukose der essentielle Brennstoff für Gehirn und Skelettmuskulatur ist, sind Fettsäuren durch Lipidoxidation die Hauptsubstrate für einen normalen Ruhezustand des Herzens (Randle-Zyklus). Diese Lipidoxidation produziert mindestens 70 % des kardialen ATP, der Rest stammt aus Glukose, mit einem marginalen Beitrag von Ketonkörpern und Laktat. Die Mitochondrien sind eine zelluläre Fabrik, die mehr als 95 % des körpereigenen ATP produziert. Mitochondrien machen 30–40 % des Gesamtvolumens der Kardiomyozyten aus und verbrauchen Sauerstoff, um durch oxidative Phosphorylierung über drei Verbindungswege große Mengen ATP pro Tag zu erzeugen: zytoplasmatische Glykolyse, Krebszyklus und die mitochondriale Elektronentransportkette innerhalb des Atmungsenzymkomplexes. Obwohl ein direkter enger Zusammenhang zwischen der Homöostase des Myokardstoffwechsels und der Funktion im Normalzustand nicht eindeutig nachgewiesen ist, ist ein kompensatorisches Gleichgewicht zwischen mitochondrialen Oxidationen von Fettsäuren und Glukose ein allgemein akzeptiertes Konzept. Tatsächlich ist das Herz ein Allesfresser und kann die Aufnahme/Nutzung von Brennstoffsubstraten entsprechend den physiologischen Ereignissen (Belastung, Schnelligkeit) modulieren. Diese Umprogrammierungsfähigkeit gegenüber verschiedenen anderen Umständen oder pathologischen Zuständen ist nicht garantiert, was zu einem möglichen Verlust der metabolischen Flexibilität führen kann. SIMD ist bei septischem Schock weit verbreitet und weist häufig auf ein verschlechtertes Ergebnis mit erhöhter Mortalität hin. Bei 50 % der akuten Sepsis werden innerhalb der ersten 48 Stunden nach Aufnahme des Patienten linksventrikuläre systolische und diastolische Dysfunktionen beobachtet. Tierversuchsmodelle können Sepsis und SIMD beim Menschen simulieren, indem Endotoxin (LPS-Modell) oder Kot in die Bauchhöhle injiziert wird (Modell der Blinddarmligaturpunktion) und mit entzündlichen Zytokinen, oxidativem Stress, Stickoxid und Neutrophilen als potenziellen Aggressoren. Die ventrikulo-arterielle Entkopplung und die Entkopplung von Erregung und Kontraktion sind das Kennzeichen der bei SIMD beobachteten kontraktilen Ineffizienz. Der Ca2+-Handling (ein für die Herzfunktion essentielles Ionenmolekül) ist während einer Sepsis fehlerhaft und mit einer beeinträchtigten Aktivierung/Phosphorylierung und einer erhöhten proteolytischen Spaltung wichtiger Regulatoren wie Troponin I des Herzens verbunden. Daraus resultierende häufige zytohistopathologische Schäden sind: Myokardapoptose mit fokaler Nekrose, Herzmuskel Ödeme, Stauungen, multiple entzündliche Infiltrate und mitochondriale Strukturschäden mit intramyokardialer Ansammlung von Glykogen und Lipiden. Die Schäume könnten ein Spillover-Effekt des Herz-Stoffwechsel-Stillstands infolge einer mitochondrialen Dysfunktion sein. Bei traditioneller Herzinsuffizienz wurde eine Abnahme der Fettsäurebindung/-oxidation dokumentiert, die nicht immer durch eine erhöhte Verwendung von Glukose, sondern manchmal durch eine erhöhte Verwendung von Ketonkörpern und Laktaten sowie durch eine erhöhte Myokardproteolyse ausgeglichen wird. Diese Beobachtung trifft nicht unbedingt auf Sepsis und SIMD zu, wo der Energiestoffwechsel des Herzens immer noch ein Rätsel ist. Systemische Stoffwechselveränderungen bei Sepsis sind komplex und umfassen Glykogenolyse- und Gluconeogenese-Aktivierungen, Insulinresistenz und eine erhöhte Lipolyse mit erhöhten Fettsäurespiegeln im Blut. Bei diesen Erkrankungen und im Herzen wird ein Rückgang der Fettsäureoxidation nicht unbedingt durch einen erhöhten Glukoseverbrauch ausgeglichen. Zur Beschreibung dieser SIMD-induzierten Stoffwechselstörungen wurden verschiedene Bezeichnungen verwendet, die beste ist „metabolisch-bioenergetische Abschaltung und Betäubung“. Tatsächlich löst eine Sepsis einen metabolischen Hurrikan im Blutkreislauf, in lebenswichtigen Organen und Mitochondrien aus, was zu einem erheblichen Anstieg des Restenergieverbrauchs führt. Dhainaut et al. konnten 1987 erstmals eine Verschiebung in der Auswahl von Energieträgern durch Myokardgewebe bei Patienten mit septischem Schock nachweisen. Sowohl der Fettsäure- als auch der Glukoseverbrauch wurden um das Vier- bzw. Zweifache verringert. Allerdings richtete sich diese Studie an wiederbelebte Patienten mit suboptimaler Flüssigkeitszufuhr, die sich in einem frühen akuten hyperdynamischen Schock (< 6 Stunden) befanden. In experimentellen Mausmodellen, die mit LPS oder Blinddarmligaturpunktion und ausreichender Flüssigkeitsreanimation konfrontiert wurden, ist die kardiale Mikroperfusion verändert (d. h. Malperfusion) und der mitochondriale oxidative Metabolismus verringert, mit einem Anstieg der Glukose-Myokardaufnahme. Das Apelin-System ist eine Familie endogener Peptidhormone (Apeline), die nicht mit Katecholaminen verwandt sind, aber starke kardiovaskuläre Eigenschaften haben. Dieser funktionelle Einfluss korreliert mit der konstitutiven Expression von Apelinen und ihrem Rezeptor APJ im Herzen und in den Gefäßen. Die kardialen Wirkungen von Apelinen zeichnen sich durch eine erhöhte Kontraktionskraft (systolische Funktion) aus, ohne chronotrope, aber mit lusitroper Wirkung und Dromomodulation. Ein weiterer Einfluss der Apeline liegt auf der kardialen Nutzung metabolischer Energiesubstrate.

Apeline sind Fazilitatoren und Beeinflusser des Glukose- und Fettsäureverbrauchs durch die Rekrutierung wichtiger spezifischer Träger wie GLUT4 und FAT/CD36.

Forschungsuntersuchungen: Welche Energiequelle bevorzugen kardiale Mitochondrien bei akutem septischem Schock mit oder ohne myokardialer Dysfunktion im Vergleich zu nicht-septischem CHF? Hängt diese vorläufige Verschiebung/Bewegung des Energiesubstratverbrauchs mit einer Muskeldysfunktion zusammen oder ist sie nur eine Reaktion auf die systemische Umgebung? Und ist es spezifisch für eine Sepsis oder tritt es bei einer unspezifischen Myokardschädigung häufig auf? Hängt diese Verschiebung mit einem bestimmten Biophänotyp des apelinergen Systems zusammen, das an der kardiovaskulären Homöostase beteiligt ist? und/oder eine deutliche Veränderung der Biomarker für Herzschäden? Wird der systemische Umweltstoffwechsel während eines akuten septischen Schocks tendenziell beeinflusst?

Hypothesen: Eine myokardiale Positronenemissionstomographie (PET) könnte es ermöglichen, die Auswahl der Energieversorgung von Herzen bei akuten Schockzuständen, die mit Sepsis in Zusammenhang stehen oder nicht, nichtinvasiv zu visualisieren und zu quantifizieren. Es bestehen Zusammenhänge zwischen PET-Profilen, Quellen akuten Schocks (Sepsis vs. Nicht-Sepsis), funktionellen Daten (Ultraschallkardiographie), kardiologischen verletzungsspezifischen Biomarkern sowie apelinergen und metabolomischen Blutprofilen.

Ziele: 1) Darstellung des analytischen Wertes der kardialen Captationskinetik von 3 Energietracern (Palmitat für Fettsäuren, FDG für Glukose und Acetat für mitochondriale Aktivität), 2) Korrelation von PET-Daten mit der durch US-Kardiographie beobachteten Myokard(dys)funktion , 3) Um das Blutmetabolomprofil des Patienten im Hinblick auf die Produktakkumulation zu bewerten, die aus einem Versagen der Oxidation von Energiesubstraten resultiert, 4) Um Myokardschädigung/Remodelling-Biomarker (Troponine, NT-proBNP, Galectin-3) und das systemische Endogen zu messen und zu vergleichen Apelin-Biophänotyp.

Methoden: 1) Prospektive Evaluierungsstudie an 4 Gruppen von 8 Patienten im septischen Schock oder in akuter Herzinsuffizienz unter hämodynamischer Unterstützung: i) eine Gruppe mit Anzeichen von SIMD (US-Kardiographie auf der Intensivstation in den ersten 48 Stunden: systolische Ejektionsfraktion < 45). %), ii) eine Gruppe mit septischem Schock ohne Anzeichen von SIMD, iii) eine Gruppe mit nicht-septischer Herzinsuffizienz (systolische Ejektionsfraktion < 45 % oder Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion, iv) eine Gruppe mit nicht-septischer (systolischer) Herzinsuffizienz Ejektionsfraktion < 50 % oder Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion.