Estrutura eMESH. 2022-23 (eMESH)

O choque séptico é altamente prevalente e mórbido nas unidades de terapia intensiva. A taxa de mortalidade aumenta de 10-30% para 70-80% com a ocorrência de disfunção miocárdica induzida por sepse (SIMD). A SIMD está relacionada a cardiomiopatias induzidas por estresse e apresenta componentes biomecanísticos distintos da insuficiência cardíaca crônica (ICC) tradicionalmente atribuída a uma doença coronariana. A dobutamina, um agonista do receptor beta-adrenérgico, é o fármaco inotrópico realmente recomendado quando o índice cardíaco é muito baixo, muitas vezes em associação com uma mistura de agonistas alfa-beta-adrenérgicos como a norepinefrina. Nesse contexto, a dobutamina é marginalmente eficaz (1/3 dos respondedores), tem potenciais impactos deletérios na função e viabilidade dos cardiomiócitos e induz necessidades aumentadas no metabolismo energético cardíaco. O coração saudável trabalha quase exclusivamente no metabolismo aeróbico. Enquanto a glicose é o combustível essencial para o cérebro e os músculos esqueléticos, os ácidos graxos através da oxidação lipídica são os principais substratos para um coração em repouso normal (ciclo de Randle). Esta oxidação lipídica está produzindo pelo menos 70% do ATP cardíaco, o equilíbrio vem da glicose, com uma contribuição marginal de corpos cetônicos e lactato. A mitocôndria é uma fábrica celular que produz mais de 95% do ATP do corpo. As mitocôndrias representam 30-40% do volume total dos cardiomiócitos e consomem oxigênio para gerar grandes quantidades de ATP/dia por fosforilação oxidativa através de 3 vias conectivas: glicólise citoplasmática, ciclo de Krebs e a cadeia de transporte de elétrons mitocondrial dentro do complexo de enzimas respiratórias. Embora uma estreita relação direta entre a homeostase e a função do metabolismo miocárdico não esteja claramente estabelecida em condições normais, um equilíbrio compensatório entre as oxidações mitocondriais de ácidos graxos e glicose é um conceito geralmente aceito. Com efeito, o coração é onívoro e pode modular a captação/utilização de combustível-substratos de acordo com os eventos fisiológicos (exercício, jejum). Essa capacidade de reprogramação para outras diversas circunstâncias ou condições patológicas não é garantida, com potencial perda de flexibilidade metabólica. A SIMD é altamente prevalente no choque séptico e é frequentemente indicativa de um desfecho pior com aumento da mortalidade. Disfunções sistólica e diastólica do ventrículo esquerdo são observadas em 50% das sepse aguda nas primeiras 48 horas após a admissão do paciente. Modelos experimentais animais podem simular sepse humana e SIMD por injeção de endotoxina (modelo LPS) ou fezes na cavidade abdominal (modelo de punção por ligadura cecal) e com citocinas inflamatórias, estresse oxidativo, óxido nítrico e neutrófilos como potenciais agressores. O desacoplamento ventrículo-arterial e excitação-contração são a marca registrada da ineficiência contrátil observada no SIMD. Manipulação de Ca2+ (uma molécula de íon essencial para a função cardíaca) em aberrante durante a sepse e associada com ativação/fosforilação prejudicada e clivagem proteolítica aumentada de reguladores-chave como a troponina I do coração. Danos cito-histopatológicos comuns resultantes são: apoptose miocárdica com necrose focal, músculo cardíaco edema, congestão, múltiplos infiltrados inflamatórios e insultos estruturais mitocondriais com acúmulo intramiocárdico de glicogênio e lipídios. As espumas podem ser um efeito de transbordamento do desligamento metabólico cardíaco consecutivo à disfunção mitocondrial. Uma diminuição na captação/oxidação de ácidos graxos foi documentada na ICC tradicional, nem sempre compensada por um uso aumentado de glicose, mas às vezes por um uso aumentado de corpos cetônicos e lactatos e por uma proteólise miocárdica elevada. Esta observação não se aplica necessariamente à sepse e SIMD, onde o metabolismo da energia cardíaca ainda é um mistério. As alterações metabólicas sistêmicas na sepse são complexas, com ativações da glicogenólise e da gliconeogênese, resistência à insulina e aumento da lipólise com aumento dos níveis sanguíneos de ácidos graxos. Nessas condições e no coração, uma queda na oxidação de ácidos graxos não é necessariamente compensada por um aumento do uso de glicose. Diferentes denominações têm sido usadas para descobrir esses distúrbios do metabolismo induzidos por SIMD, sendo a melhor "desligamento metabólico-bioenergético e atordoamento". De fato, a sepse induz um furacão metabólico na corrente sanguínea, nos órgãos vitais e nas mitocôndrias, resultando em um aumento significativo do gasto energético restante. Dhainaut et al foram os primeiros a demonstrar em 1987 uma mudança na seleção de combustíveis energéticos pelos tecidos do miocárdio em pacientes com choque séptico. Ambos os usos de ácidos graxos e glicose foram diminuídos em 4 e 2 vezes, respectivamente. No entanto, este estudo abordou pacientes ressuscitados com fluidos abaixo do ideal, que estavam em choque hiperdinâmico agudo precoce (< 6 horas). Em modelos experimentais de camundongos desafiados com LPS ou punção de ligadura cecal e ressuscitação fluida adequada, a microperfusão cardíaca é alterada (i.e. má perfusão) e diminuição do metabolismo oxidativo mitocondrial, com aumento da captação miocárdica de glicose. O sistema apelina é uma família de hormônios peptídicos endógenos (as apelinas), não relacionados às catecolaminas, mas com fortes propriedades cardiovasculares. Este impacto funcional se correlaciona com a expressão constitutiva de apelinas e seus receptores APJ no coração e nos vasos. Os efeitos cardíacos das apelinas são caracterizados por uma força contrátil aumentada (função sistólica), sem cronotrópico, mas com efeito lusitrópico e dromomodulação. Outro impacto das apelinas é na utilização cardíaca de substratos energéticos metabólicos.

As apelinas são facilitadores-influenciadores do uso de glicose e ácidos graxos por meio do recrutamento de grandes transportadores específicos, como GLUT4 e FAT/CD36.

Investigações de pesquisa: Qual fonte de energia é privilegiada pelas mitocôndrias cardíacas no choque séptico agudo com ou sem disfunção miocárdica versus ICC não séptica? Essa tentativa de mudança/movimento do uso do substrato de energia está relacionada à disfunção muscular ou apenas reativa ao ambiente sistêmico? e é específico da sepse ou comum a algum dano miocárdico inespecífico? Esta mudança está relacionada a um determinado biofenótipo do sistema apelinérgico que está envolvido na homeostase cardiovascular? e/ou uma alteração distinta dos biomarcadores de lesão cardíaca ? A metabolômica ambiental sistêmica é afetada de forma tendenciosa durante o choque séptico agudo?

Hipóteses: Uma tomografia por emissão de pósitrons (PET) do miocárdio poderia permitir visualizar e quantificar a seleção não invasiva do suprimento de energia de corações em condições de choque agudo relacionadas ou não à sepse. Podem ser encontradas relações entre perfis de PET, fontes de choque agudo (sepse versus não-sepse), dados funcionais (cardiografia de ultrassom), biomarcadores específicos de lesões cardíacas, perfis sanguíneos apelinérgicos e metabolômicos.

Objetivos: 1) Mostrar o valor analítico da cinética de captação cardíaca de 3 traçadores de energia (palmitato para ácidos graxos, FDG para glicose e acetato para atividade mitocondrial), 2) Correlacionar os dados de PET com a (dis)função miocárdica observada pela ecocardiografia , 3) Avaliar o perfil metabolômico sanguíneo do paciente em termos de acúmulo de produtos derivados da falha na oxidação de substratos energéticos, 4) Medir e comparar biomarcadores de lesão/remodelação miocárdica (troponinas, NT-proBNP, galectina-3) e os endógenos sistêmicos biofenótipo apelina.

Métodos: 1) Estudo avaliativo prospectivo de 4 grupos de 8 pacientes em choque séptico ou em insuficiência cardíaca aguda sob suporte hemodinâmico: i) um grupo com evidências de SIMD (cardiografia de US na enfermaria da UTI nas primeiras 48h: fração de ejeção sistólica < 45 %), ii) um grupo em choque séptico sem evidência de SIMD, iii) um grupo com insuficiência cardíaca não séptica (fração de ejeção sistólica < 45% ou insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida, iv) um grupo com insuficiência cardíaca não séptica (fração de ejeção sistólica < 45% fração de ejeção < 50% ou insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida.