eMESH-structuur. 2022-23 (eMESH)

Septische shock is zowel veel voorkomend als morbide op de intensive care-afdelingen. Het sterftecijfer stijgt van 10-30% tot 70-80% met sepsis-geïnduceerde myocardiale disfunctie (SIMD). SIMD is gerelateerd aan stress-geïnduceerde cardiomyopathieën en heeft biomechanische componenten die onderscheidend zijn van chronisch hartfalen (CHF) dat traditioneel wordt toegeschreven aan een coronaire aandoening. Dobutamine, een bèta-adrenerge receptoragonist, is het inotrope medicijn dat eigenlijk wordt aanbevolen wanneer de hartindex te laag is, vaak in combinatie met een mix van alfa-bèta-adrenerge agonisten zoals noradrenaline. In deze context is dobutamine marginaal effectief (1/3 responders), heeft potentieel schadelijke effecten op de functie en levensvatbaarheid van cardiomyocyten, en induceert verhoogde behoeften in cardiaal energiemetabolisme. Het gezonde hart werkt bijna uitsluitend op de aerobe stofwisseling. Terwijl glucose de essentiële brandstof is voor hersen- en skeletspieren, zijn vetzuren door lipide-oxidatie de belangrijkste substraten voor een normaal rustend hart (Randle-cyclus). Deze lipide-oxidatie produceert ten minste 70% van het hart-ATP, de rest is afkomstig van glucose, met een marginale bijdrage van ketonlichamen en lactaat. De mitochondriën zijn een cellulaire fabriek die meer dan 95% van het lichaams-ATP produceert. Mitochondriën vertegenwoordigen 30-40% van het totale volume van cardiomyocyten en verbruiken zuurstof om enorme hoeveelheden ATP/dag te genereren door oxidatieve fosforylering via 3 verbindingsroutes: cytoplasmatische glycolyse, Krebs-cyclus en de mitochondriale elektronentransportketen in het respiratoire enzymencomplex. Hoewel een directe nauwe relatie tussen de homeostase van het myocardmetabolisme en de functie niet duidelijk is vastgesteld in normale toestand, is een compenserend evenwicht tussen mitochondriale oxidatie van vetzuren en glucose een algemeen aanvaard concept. Het hart is inderdaad een alleseter en kan de captatie/het gebruik van brandstofsubstraten moduleren op basis van fysiologische gebeurtenissen (inspanning, snel). Dat herprogrammeervermogen voor andere verschillende omstandigheden of pathologische aandoeningen is niet gegarandeerd, met mogelijk verlies van metabole flexibiliteit. SIMD komt veel voor bij septische shock en is vaak een indicatie van een verslechterde uitkomst met verhoogde mortaliteit. Systolische en diastolische disfuncties van de linker ventrikel worden waargenomen bij 50% van de acute sepsis binnen de eerste 48 uur na opname van de patiënt. Dierexperimentele modellen kunnen menselijke sepsis en SIMD simuleren door endotoxine (LPS-model) of feces in de buikholte (cecale ligatiepunctiemodel) te injecteren, en met inflammatoire cytokines, oxidatieve stress, stikstofmonoxide en neutrofielen als potentiële agressors. Ventriculo-arteriële en excitatie-contractie-ontkoppeling zijn het kenmerk van de contractiele inefficiëntie die wordt waargenomen bij SIMD. Ca2+-behandeling (een ionenmolecuul essentieel voor de hartfunctie) is afwijkend tijdens sepsis en geassocieerd met verminderde activatie/fosforylering en verhoogde proteolytische splitsing van belangrijke regulatoren zoals troponine I in het hart. De resulterende veelvoorkomende cytohistopathologische schade is: apoptose van het myocard met focale necrose, hartspier oedeem, congestie, meervoudige inflammatoire infiltraten en mitochondriale structurele beschadigingen met intra-myocardiale accumulatie van glycogeen en lipiden. De schuimen kunnen een overloopeffect zijn van de cardiale metabolische uitschakeling volgend op mitochondriale disfunctie. Een afname van vetzuurcaptatie/oxidatie is gedocumenteerd in traditionele CHF, niet altijd gecompenseerd door een verhoogd gebruik van glucose, maar soms door een verhoogd gebruik van ketonlichamen en lactaten, en door een verhoogde myocardiale proteolyse. Deze observatie is niet noodzakelijkerwijs van toepassing op sepsis en SIMD, waar het cardiale energiemetabolisme nog steeds een mysterie is. Systemische metabole veranderingen bij sepsis zijn complex, met activeringen van glycogenolyse en gluconeogenese, insulineresistentie en een verhoogde lipolyse met verhoogde bloedspiegels van vetzuren. Onder deze omstandigheden en in het hart wordt een daling van de vetzuuroxidatie niet noodzakelijkerwijs gecompenseerd door een verhoogd glucoseverbruik. Er zijn verschillende benamingen gebruikt om deze door SIMD veroorzaakte stofwisselingsstoornissen te achterhalen, waarvan de beste "metabolisch-bio-energetische uitschakeling en bedwelming" is. In feite veroorzaakt sepsis een metabolische orkaan in de bloedbaan, vitale organen en mitochondriën, wat resulteert in een aanzienlijke stijging van het energieverbruik in de rest. Dhainaut et al waren de eersten die in 1987 een verschuiving aantoonden in de selectie van energiebrandstoffen door myocardweefsels bij patiënten met septische shock. Zowel het vetzuur- als het glucoseverbruik daalde respectievelijk met 4 en 2 keer. Deze studie was echter gericht op suboptimaal gereanimeerde patiënten, die in een vroege acute hyperdynamische shock verkeerden (< 6 uur). In experimentele muismodellen die werden uitgedaagd met LPS of blindedarmligatiepunctie en adequate vloeistofreanimatie, is de microperfusie van het hart veranderd (d.w.z. malperfusion), en het mitochondriale oxidatieve metabolisme nam af, met een toename van de opname van glucose in het myocardium. Het apelin-systeem is een familie van endogene peptidehormonen (de apelins), niet verwant aan catecholamines, maar met sterke cardiovasculaire eigenschappen. Deze functionele impact correleert met de constitutieve expressie van apelins en hun receptor APJ in hart en bloedvaten. Cardiale effecten van apelins worden gekenmerkt door een verhoogde contractiele kracht (systolische functie), zonder chronotroop maar met een lusitropisch effect en een dromo-modulatie. Een ander effect van de apelins is op het cardiale gebruik van metabolische energiesubstraten.

Apelins zijn facilitators-influencers glucose- en vetzuurgebruik door rekrutering van belangrijke specifieke dragers zoals GLUT4 en FAT/CD36.

Onderzoeksonderzoeken: welke energiebron wordt bevoorrecht door cardiale mitochondriën bij acute septische shock met of zonder myocardiale disfunctie versus niet-septische CHF? Is deze voorzichtige verschuiving/beweging van het gebruik van het energiesubstraat gerelateerd aan spierdisfunctie of alleen reactief op de systemische omgeving? en is het specifiek voor sepsis of gebruikelijk voor niet-specifieke myocardiale schade? Is deze verschuiving gerelateerd aan een bepaald biofenotype van het apelinerge systeem dat betrokken is bij de cardiovasculaire homeostase? en/of een kenmerkende wijziging van de biomarkers voor hartletsel? Wordt de systemische omgevingsmetabolomica in de richting van een trending beïnvloed tijdens acute septische shock?

Hypothesen: Een myocardiale positronemissietomografie (PET) zou het mogelijk kunnen maken om niet-invasieve energietoevoerselectie van harten in acute shocktoestanden al dan niet gerelateerd aan sepsis te visualiseren en te kwantificeren. Er kunnen verbanden worden gevonden tussen PET-profielen, bronnen van acute shock (sepsis versus niet-sepsis), functionele gegevens (echografische cardiografie), biomarkers die specifiek zijn voor hartletsel, apelinergische en metabolomische bloedprofielen.

Doelstellingen: 1) De analytische waarde tonen van de cardiale captatiekinetiek van 3 energietracers (palmitaat voor vetzuren, FDG voor glucose en acetaat voor mitochondriale activiteit), 2) PET-gegevens correleren met myocardiale (dys)functie waargenomen door Amerikaanse cardiografie , 3) Om het metabolomische profiel van het bloed van de patiënt te evalueren in termen van accumulatie van producten die zijn afgeleid van het falen van de oxidatie van energiesubstraten, 4) Om myocardletsel/hermodellering biomarkers (troponinen, NT-proBNP, galectine-3) en de systemische endogene apeline biofenotype.

Methoden: 1) Prospectieve evaluatieve studie van 4 groepen van 8 patiënten in septische shock of acuut hartfalen onder hemodynamische ondersteuning: i) een groep met tekenen van SIMD (Amerikaanse cardiografie op de IC-afdeling in de eerste 48 uur: systolische ejectiefractie < 45 %), ii) een groep met septische shock zonder tekenen van SIMD, iii) een groep met niet-septisch hartfalen (systolische ejectiefractie < 45% of hartinsufficiëntie met verminderde ejectiefractie, iv) een groep met niet-septische (systolische ejectiefractie < 50% of hartinsufficiëntie met verminderde ejectiefractie.