Struktura eMESH. 2022-23 (eMESH)

Wstrząs septyczny jest zarówno bardzo powszechny, jak i chorobowy na oddziałach intensywnej terapii. Śmiertelność wzrasta z 10-30% do 70-80% w przypadku wystąpienia dysfunkcji mięśnia sercowego wywołanej sepsą (SIMD). SIMD jest powiązany z kardiomiopatiami wywołanymi stresem i zawiera komponenty biomechanistyczne różniące się od przewlekłej niewydolności serca (CHF), tradycyjnie przypisywanej chorobie wieńcowej. Dobutamina, agonista receptora beta-adrenergicznego, jest lekiem inotropowym faktycznie zalecanym, gdy wskaźnik sercowy jest zbyt niski, często w połączeniu z mieszanką agonistów alfa-beta-adrenergicznych, takich jak norepinefryna. W tym kontekście dobutamina jest marginalnie skuteczna (1/3 osób reagujących), ma potencjalnie szkodliwy wpływ na funkcję i żywotność kardiomiocytów oraz zwiększa zapotrzebowanie na energię w sercu. Zdrowe serce działa prawie wyłącznie na metabolizm tlenowy. Podczas gdy glukoza jest niezbędnym paliwem dla mózgu i mięśni szkieletowych, kwasy tłuszczowe poprzez utlenianie lipidów są głównymi substratami dla prawidłowego spoczynkowego serca (cykl Randle'a). To utlenianie lipidów wytwarza co najmniej 70% sercowego ATP, równowaga pochodzi z glukozy, z marginalnym udziałem ciał ketonowych i mleczanu. Mitochondria to fabryka komórkowa, która wytwarza ponad 95% ATP w organizmie. Mitochondria stanowią 30-40% całkowitej objętości kardiomiocytów i zużywają tlen do wytwarzania ogromnych ilości ATP dziennie przez fosforylację oksydacyjną przez 3 połączone szlaki: glikolizę cytoplazmatyczną, cykl Krebsa i mitochondrialny łańcuch transportu elektronów wewnątrz kompleksu enzymów oddechowych. Chociaż bezpośredni ścisły związek między homeostazą metabolizmu mięśnia sercowego a jego funkcją nie jest wyraźnie ustalony w normalnych warunkach, równowaga kompensacyjna między utlenianiem mitochondrialnym kwasów tłuszczowych i glukozy jest ogólnie przyjętą koncepcją. Rzeczywiście, serce jest wszystkożerne i może modulować wychwytywanie/wykorzystanie substratów paliwowych zgodnie z wydarzeniami fizjologicznymi (ćwiczenia, szybkość). Ta zdolność przeprogramowania w kierunku innych różnych okoliczności lub stanów patologicznych nie jest gwarantowana, z potencjalną utratą elastyczności metabolicznej. SIMD występuje bardzo często we wstrząsie septycznym i często wskazuje na pogorszenie wyników leczenia ze zwiększoną śmiertelnością. Dysfunkcje skurczowe i rozkurczowe lewej komory obserwuje się w 50% przypadków ostrej sepsy w ciągu pierwszych 48 godzin od przyjęcia chorego. Eksperymentalne modele na zwierzętach mogą symulować ludzką posocznicę i SIMD poprzez wstrzykiwanie endotoksyny (model LPS) lub kału do jamy brzusznej (model nakłucia podwiązania jelita ślepego) oraz z cytokinami zapalnymi, stresem oksydacyjnym, tlenkiem azotu i neutrofilami jako potencjalnymi agresorami. Cechą charakterystyczną niewydolności skurczowej obserwowanej w SIMD jest rozłączenie komorowo-tętnicze i pobudzenie-skurcz. Obchodzenie się z Ca2+ (cząsteczką jonu niezbędną do funkcjonowania serca) jest nieprawidłowe podczas sepsy i związane z upośledzoną aktywacją/fosforylacją oraz zwiększonym rozszczepianiem proteolitycznym kluczowych regulatorów, takich jak troponina sercowa I. Wynikające z tego powszechne uszkodzenia cytohistopatologiczne to: apoptoza mięśnia sercowego z ogniskową martwicą, uszkodzenie mięśnia sercowego obrzęk, przekrwienie, mnogie nacieki zapalne i uszkodzenia struktury mitochondriów z wewnątrzmięśniowym nagromadzeniem glikogenu i lipidów. Piany mogą być efektem ubocznym metabolicznego wyłączenia serca w następstwie dysfunkcji mitochondriów. Udokumentowano zmniejszenie wychwytu/utleniania kwasów tłuszczowych w tradycyjnej CHF, nie zawsze równoważone zwiększonym zużyciem glukozy, ale czasami zwiększonym zużyciem ciał ketonowych i mleczanów oraz podwyższoną proteolizą mięśnia sercowego. Ta obserwacja niekoniecznie odnosi się do sepsy i SIMD, gdzie metabolizm energetyczny serca jest nadal tajemnicą. Ogólnoustrojowe zmiany metaboliczne w sepsie są złożone i obejmują aktywację glikogenolizy i glukoneogenezy, insulinooporność i zwiększoną lipolizę ze zwiększonym poziomem kwasów tłuszczowych we krwi. W tych warunkach iw sercu spadek utleniania kwasów tłuszczowych niekoniecznie jest kompensowany zwiększonym zużyciem glukozy. Do określenia tych wywołanych przez SIMD zaburzeń metabolizmu używano różnych określeń, z których najlepsze to „wyłączenie metaboliczno-bioenergetyczne i ogłuszenie”. W rzeczywistości posocznica wywołuje metaboliczny huragan w krwioobiegu, ważnych dla życia narządach i mitochondriach, powodując znaczny wzrost wydatku energetycznego spoczynku. Dhainaut i wsp. jako pierwsi wykazali w 1987 r. zmianę w wyborze paliw energetycznych przez tkanki mięśnia sercowego u pacjentów ze wstrząsem septycznym. Zużycie zarówno kwasów tłuszczowych, jak i glukozy zmniejszyło się odpowiednio 4 i 2 razy. Jednak to badanie było skierowane do pacjentów resuscytowanych z suboptymalnymi płynami, którzy byli we wczesnym ostrym wstrząsie hiperdynamicznym (< 6 godzin). W eksperymentalnych modelach myszy poddanych prowokacji LPS lub nakłuciu podwiązaniem jelita ślepego i odpowiedniej resuscytacji płynowej mikroperfuzja serca jest zmieniona (tj. malperfuzja), a mitochondrialny metabolizm oksydacyjny uległ zmniejszeniu wraz ze wzrostem wychwytu glukozy przez mięsień sercowy. Układ apelin to rodzina endogennych hormonów peptydowych (apelin), niezwiązanych z katecholaminami, ale o silnych właściwościach sercowo-naczyniowych. Ten funkcjonalny wpływ koreluje z konstytutywną ekspresją apelin i ich receptora APJ w sercu i naczyniach. Działanie apelin na serce charakteryzuje się zwiększoną siłą skurczu (funkcja skurczowa), bez efektu chronotropowego, ale z efektem luzytropowym i dromo-modulacją. Kolejnym wpływem apelin jest wykorzystanie przez serce metabolicznych substratów energetycznych.

Apeliny są pośrednikami wpływającymi na wykorzystanie glukozy i kwasów tłuszczowych poprzez rekrutację głównych specyficznych nośników, takich jak GLUT4 i FAT/CD36.

Badania naukowe: Które źródło energii jest uprzywilejowane przez mitochondria sercowe w ostrym wstrząsie septycznym z dysfunkcją mięśnia sercowego lub bez niej w porównaniu z nieseptyczną CHF? Czy to wstępne przesunięcie/przesunięcie wykorzystania substratu energetycznego jest związane z dysfunkcją mięśni, czy tylko reaktywną na środowisko ogólnoustrojowe? i czy jest to charakterystyczne dla sepsy, czy wspólne dla jakiegokolwiek niespecyficznego uszkodzenia mięśnia sercowego? Czy ta zmiana jest związana z określonym biofenotypem układu apelinergicznego, który bierze udział w homeostazie sercowo-naczyniowej? i/lub wyraźną zmianę biomarkerów uszkodzenia serca? Czy podczas ostrego wstrząsu septycznego ogólnoustrojowy metabolizm środowiskowy zmienia się w kierunku tendencji?

Hipotezy: Pozytronowa tomografia emisyjna mięśnia sercowego (PET) mogłaby pozwolić na wizualizację i ilościową nieinwazyjną selekcję zaopatrzenia w energię serca w stanach ostrego wstrząsu związanego lub niezwiązanego z sepsą. Można znaleźć zależności między profilami PET, źródłami ostrego wstrząsu (posocznica vs. bez sepsy), danymi czynnościowymi (kardiografia ultrasonograficzna), biomarkerami specyficznymi dla urazu serca, profilami apelinergicznym i metabolomicznym krwi.

Cele: 1) Wykazanie wartości analitycznej kinetyki kapitulacji serca dla 3 wskaźników energetycznych (palmitynian dla kwasów tłuszczowych, FDG dla glukozy i octanu dla aktywności mitochondrialnej), 2) Korelacja danych PET z (dys)funkcją mięśnia sercowego obserwowaną w kardiografii USG , 3) Ocena profilu metabolicznego krwi pacjentów pod kątem akumulacji produktów pochodzących z niewydolności utleniania substratów energetycznych, 4) Pomiar i porównanie biomarkerów uszkodzenia/przebudowy mięśnia sercowego (troponiny, NT-proBNP, galektyna-3) oraz ogólnoustrojowych endogennych biofenotyp apeliny.

Metody: 1) Prospektywne badanie oceniające 4 grupy po 8 pacjentów we wstrząsie septycznym lub ostrej niewydolności serca przy wspomaganiu hemodynamicznym: i) grupa z objawami SIMD (kardiografia USG na oddziale OIT w ciągu pierwszych 48 godzin: skurczowa frakcja wyrzutowa < 45 %), ii) grupa we wstrząsie septycznym bez cech SIMD, iii) grupa z nieseptyczną niewydolnością serca (skurczowa frakcja wyrzutowa < 45% lub niewydolność serca z obniżoną frakcją wyrzutową, iv) grupa z nieseptyczną (skurczową frakcja wyrzutowa < 50% lub niewydolność serca z obniżoną frakcją wyrzutową.