eMESH struktur. 2022-23 (eMESH)

Septisk shock er både meget udbredt og sygeligt på intensivafdelingerne. Dødeligheden stiger fra 10-30% til 70-80% med sepsis-induceret myokardiedysfunktion (SIMD). SIMD er relateret til stress-inducerede kardiomyopatier og har biomekanistiske komponenter, der er karakteristiske fra kronisk hjertesvigt (CHF), der traditionelt tilskrives en koronarsygdom. Dobutamin, en beta-adrenerg receptoragonist, er det inotrope lægemiddel, der faktisk anbefales, når hjerteindekset er for lavt, ofte i forbindelse med en blanding af alfa-beta-adrenerge agonister som noradrenalin. I denne sammenhæng er dobutamin marginalt effektiv (1/3 respondere), har potentielle skadelige virkninger på kardiomyocytters funktion og levedygtighed og inducerer øgede behov for hjerteenergimetabolisme. Det sunde hjerte arbejder næsten udelukkende på aerobe stofskifte. Mens glukose er det essentielle brændstof for hjerne- og skeletmuskler, er fedtsyrer gennem lipidoxidation de vigtigste substrater for et normalt hvilende hjerte (Randle-cyklus). Denne lipidoxidation producerer mindst 70% af hjerte-ATP, balancen kommer fra glukose, med et marginalt bidrag fra ketonstoffer og laktat. Mitokondrierne er en cellulær fabrik, som producerer mere end 95% af kroppens ATP. Mitokondrier repræsenterer 30-40% af det totale kardiomyocytvolumen og forbruger oxygen til at generere enorme mængder ATP/dag ved oxidativ fosforylering gennem 3 bindeveje: cytoplasmatisk glykolyse, Krebs-cyklus og den mitokondrielle elektrontransportkæde inde i respiratoriske enzymkomplekser. Selvom en direkte tæt sammenhæng mellem myokardiemetabolisme-homeostase og funktion ikke er klart etableret i normal tilstand, er en kompensatorisk ligevægt mellem fedtsyre- og glukose-mitokondrieoxidationer et generelt accepteret koncept. Hjertet er faktisk altædende og kan modulere brændstof-substrater captation/udnyttelse i henhold til de fysiologiske begivenheder (motion, hurtig). Denne omprogrammeringskapacitet til andre forskellige omstændigheder eller patologiske tilstande er ikke garanteret, med potentielt tab af metabolisk fleksibilitet. SIMD er meget udbredt ved septisk shock og er ofte tegn på et forværret resultat med øget dødelighed. Systoliske og diastoliske dysfunktioner i venstre ventrikel observeres i 50 % af akut sepsis inden for de første 48 timer efter patientens indlæggelse. Dyreeksperimentelle modeller kan simulere human sepsis og SIMD ved at injicere endotoksin (LPS-model) eller fæces i bughulen (cecal ligation punktur model), og med inflammatoriske cytokiner, oxidativt stress, nitrogenoxid og neutrofiler som potentielle aggressorer. Ventrikulo-arteriel og excitations-kontraktionsafkobling er kendetegnende for den kontraktile ineffektivitet, der observeres ved SIMD. Ca2+-håndtering (et ionmolekyle, der er afgørende for hjertefunktionen) i afvigende under sepsis og forbundet med nedsat aktivering/phosphorylering og proteolytisk spaltning øget af nøgleregulatorer som hjerte-troponin I. Resulterende almindelige cyto-histopatologiske skader er: myokardieapoptose med fokal nekrose, hjertemuskel ødem, overbelastning, multiple inflammatoriske infiltrater og mitokondrielle strukturelle fornærmelser med intra-myokardieakkumulering af glykogen og lipider. Skumene kan være en afsmittende effekt af den hjertemetaboliske nedlukning efter mitokondriel dysfunktion. Et fald i fedtsyrecaptation/oxidation er blevet dokumenteret i traditionel CHF, ikke altid opvejet af en øget brug af glukose, men nogle gange af en øget brug af ketonstoffer og laktater og af en forhøjet myokardieproteolyse. Denne observation gælder ikke nødvendigvis for sepsis og SIMD, hvor hjerteenergimetabolisme stadig er et mysterium. Systemiske metaboliske ændringer i sepsis er komplekse med aktiveringer af glykogenolyse og gluconeogenese, insulinresistens og en øget lipolyse med øgede fedtsyreniveauer i blodet. Under disse forhold og i hjertet bliver en dråbe fedtsyreoxidation ikke nødvendigvis kompenseret af et øget glukoseforbrug. Forskellige betegnelser er blevet brugt til at finde ud af disse SIMD-inducerede stofskifteforstyrrelser, den bedste er "metabolisk-bioenergetisk nedlukning og fantastisk". Faktisk inducerer sepsis en metabolisk orkan i blodbanen, vitale organer og mitokondrier, hvilket resulterer i en betydelig stigning i restens energiforbrug. Dhainaut et al. var de første til at demonstrere i 1987 et skift i udvælgelsen af ​​energibrændstoffer i myokardievæv hos patienter med septisk shock. Både fedtsyre- og glukoseforbruget blev reduceret med henholdsvis 4 og 2 gange. Denne undersøgelse henvendte sig imidlertid til suboptimalt væskegenoplivede patienter, som var i tidligt akut hyperdynamisk shock (< 6 timer). I eksperimentelle musemodeller udfordret med LPS eller cecal ligationspunktur og tilstrækkelig væskegenoplivning ændres hjertemikroperfusionen (dvs. malperfusion), og mitokondriel oxidativ metabolisme formindsket med en stigning i myokardieoptagelsen af ​​glukose. Apelinsystemet er en familie af endogene peptidhormoner (apelinerne), ikke relateret til katekolaminer, men med stærke kardiovaskulære egenskaber. Denne funktionelle påvirkning korrelerer med den konstitutive ekspression af apeliner og deres receptor APJ i hjerte og kar. Hjerteeffekter af apeliner er karakteriseret ved en øget kontraktil kraft (systolisk funktion), uden kronotropisk men med en lusitropisk effekt og en dromo-modulation. En anden påvirkning af apelinerne er på hjerteudnyttelsen af ​​metaboliske energisubstrater.

Apeliner er facilitators-influencers glukose- og fedtsyreforbrug gennem rekruttering af store specifikke bærere såsom GLUT4 og FAT/CD36.

Forskningsundersøgelser: Hvilken energikilde er privilegeret af hjertemitokondrier ved akut septisk shock med eller uden myokardiedysfunktion vs ikke-septisk CHF? Er denne foreløbige ændring/flytning af energisubstratets brug relateret til muskeldysfunktion eller kun reaktiv over for det systemiske miljø? og er det specifik for sepsis eller fælles for enhver ikke-specifik myokardieskade? Er dette skift relateret til en særlig biofænotype af det apelinerge system, som er involveret i den kardiovaskulære homeostase? og/eller en markant ændring af biomarkørerne for hjerteskade? Er det systemiske miljømetabolomiske påvirket i retning af en trendende måde under akut septisk shock?

Hypoteser: En myokardiepositronemissionstomografi (PET) kunne gøre det muligt at visualisere og kvantificere ikke-invasivt valg af energiforsyning af hjerter i akutte shocktilstande relateret til eller ikke relateret til sepsis. Der kan findes sammenhænge mellem PET-profiler, kilder til akut shock (sepsis vs non-sepsis), funktionelle data (ultralydskardiografi), hjerteskadespecifikke biomarkører, apelinerge og metabolomiske blodprofiler.

Formål: 1) At vise den analytiske værdi af kardiale captation kinetikken af ​​3 energisporere (palmitat for fedtsyrer, FDG for glucose og acetat fpr mitokondriel aktivitet), 2) At korrelere PET-data med myokardie (dys)funktion observeret ved US kardiografi , 3) At evaluere patientens blodmetabolomiske profil i form af produktakkumulering afledt af svigt af energisubstratets oxidation, 4) At måle og sammenligne myokardieskade/remodeling biomarkører (troponiner, NT-proBNP, galectin-3) og den systemiske endogene apelin biofænotype.

Metoder: 1) Prospektivt evaluerende studie af 4 grupper af 8 patienter i septisk shock eller i akut hjertesvigt under hæmodynamisk støtte: i) en gruppe med tegn på SIMD (US kardiografi på ICU afdelingen i de første 48 timer: systolisk ejektionsfraktion < 45) %), ii) en gruppe i septisk shock uden tegn på SIMD, iii) en gruppe med ikke-septisk hjertesvigt (systolisk ejektionsfraktion < 45 % eller hjerteinsufficiens med reduceret ejektionsfraktion, iv) en gruppe med ikke-septisk (systolisk) ejektionsfraktion < 50 % eller hjerteinsufficiens med reduceret ejektionsfraktion.