- ICH GCP
- Registre américain des essais cliniques
- Essai clinique NCT05202938
Structure eMESH. 2022-23 (eMESH)
Métabolisme énergétique du cœur septique.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
Le choc septique est à la fois très fréquent et morbide dans les services de réanimation. Le taux de mortalité passe de 10-30 % à 70-80 % en cas de dysfonctionnement myocardique induit par le sepsis (SIMD). Le SIMD est lié aux cardiomyopathies induites par le stress et présente des composants biomécaniques distincts de l'insuffisance cardiaque chronique (ICC) traditionnellement attribuée à une maladie coronarienne. La dobutamine, un agoniste des récepteurs bêta-adrénergiques, est le médicament inotrope actuellement recommandé lorsque l'index cardiaque est trop bas, souvent en association avec un mélange d'agonistes alpha-bêta-adrénergiques comme la noradrénaline. Dans ce contexte, la dobutamine est peu efficace (1/3 répondeurs), a des impacts potentiellement délétères sur la fonction et la viabilité des cardiomyocytes, et induit des besoins accrus dans le métabolisme énergétique cardiaque. Le cœur sain travaille presque exclusivement sur le métabolisme aérobie. Alors que le glucose est le carburant essentiel du cerveau et des muscles squelettiques, les acides gras par oxydation des lipides sont les principaux substrats pour un cœur au repos normal (cycle de Randle). Cette oxydation des lipides produit au moins 70 % de l'ATP cardiaque, le solde provenant du glucose, avec une contribution marginale des corps cétoniques et du lactate. La mitochondrie est une usine cellulaire qui produit plus de 95 % de l'ATP du corps. Les mitochondries représentent 30 à 40 % du volume total des cardiomyocytes et consomment de l'oxygène pour générer d'énormes quantités d'ATP/jour par phosphorylation oxydative via 3 voies conjonctives : la glycolyse cytoplasmique, le cycle de Krebs et la chaîne de transport d'électrons mitochondriale au sein du complexe d'enzymes respiratoires. Bien qu'une relation étroite directe entre l'homéostasie du métabolisme myocardique et la fonction ne soit pas clairement établie dans des conditions normales, un équilibre compensatoire entre les oxydations mitochondriales des acides gras et du glucose est un concept généralement accepté. En effet, le cœur est omnivore et peut moduler la captation/utilisation des substrats énergétiques en fonction des événements physiologiques (exercice, jeûne). Cette capacité de reprogrammation vers d'autres circonstances diverses ou pathologies n'est pas garantie, avec une perte potentielle de flexibilité métabolique. Le SIMD est très répandu dans le choc septique et est souvent le signe d'une aggravation de l'évolution avec une mortalité accrue. Des dysfonctions ventriculaires gauches systolique et diastolique sont observées dans 50% des sepsis aigus dans les 48 premières heures après l'admission du patient. Les modèles expérimentaux animaux peuvent simuler la septicémie humaine et le SIMD en injectant de l'endotoxine (modèle LPS) ou des matières fécales dans la cavité abdominale (modèle de ponction de ligature cæcale), et avec des cytokines inflammatoires, le stress oxydatif, l'oxyde nitrique et les neutrophiles comme agresseurs potentiels. Le découplage ventriculo-artériel et excitation-contraction sont la marque de l'inefficacité contractile observée dans le SIMD. La manipulation du Ca2+ (une molécule ionique essentielle à la fonction cardiaque) est aberrante pendant la septicémie et associée à une activation/phosphorylation altérée et à une augmentation du clivage protéolytique des régulateurs clés comme la troponine cardiaque I. Les dommages cyto-histopathologiques courants qui en résultent sont : l'apoptose myocardique avec nécrose focale, le muscle cardiaque œdème, congestion, multiples infiltrats inflammatoires et atteintes structurelles mitochondriales avec accumulation intra-myocardique de glycogène et de lipides. Les mousses pourraient être un effet d'entraînement de l'arrêt métabolique cardiaque consécutif à un dysfonctionnement mitochondrial. Une diminution de la captation/oxydation des acides gras a été documentée dans l'ICC traditionnelle, pas toujours compensée par une utilisation accrue du glucose, mais parfois par une utilisation accrue des corps cétoniques et des lactates, et par une protéolyse myocardique élevée. Cette observation ne s'applique pas nécessairement au sepsis et au SIMD où le métabolisme énergétique cardiaque est encore un mystère. Les altérations métaboliques systémiques dans le sepsis sont complexes, avec des activations de la glycogénolyse et de la gluconéogenèse, une résistance à l'insuline et une lipolyse accrue avec des taux sanguins d'acides gras accrus. Dans ces conditions et au niveau du cœur, une baisse de l'oxydation des acides gras n'est pas forcément compensée par une augmentation de l'utilisation du glucose. Différentes dénominations ont été utilisées pour comprendre ces troubles du métabolisme induits par le SIMD, la meilleure étant "l'arrêt métabolique et bioénergétique et l'étourdissement". En fait, la septicémie induit un ouragan métabolique dans le sang, les organes vitaux et les mitochondries, entraînant une augmentation significative de la dépense énergétique de repos. Dhainaut et al ont été les premiers à démontrer en 1987 un changement dans la sélection des carburants énergétiques par les tissus myocardiques chez les patients en choc septique. Les utilisations d'acides gras et de glucose ont été diminuées respectivement de 4 et 2 fois. Cependant, cette étude s'adressait à des patients réanimés sous-optimaux, qui étaient en état de choc hyperdynamique aigu précoce (< 6 heures). Dans des modèles expérimentaux de souris testés avec LPS ou ponction de ligature caecale, et une réanimation liquidienne adéquate, la microperfusion cardiaque est altérée (c.-à-d. malperfusion), et le métabolisme oxydatif mitochondrial a diminué, avec une augmentation de la captation du glucose par le myocarde. Le système apeline est une famille d'hormones peptidiques endogènes (les apelines), non apparentées aux catécholamines, mais possédant de fortes propriétés cardiovasculaires. Cet impact fonctionnel est corrélé à l'expression constitutive des apélines et de leur récepteur APJ dans le cœur et les vaisseaux. Les effets cardiaques des apélines se caractérisent par une force contractile accrue (fonction systolique), sans chronotrope mais avec un effet lusitrope et une dromo-modulation. Un autre impact des apelins est sur l'utilisation cardiaque des substrats énergétiques métaboliques.
Les apelines sont des facilitateurs-influenceurs de l'utilisation du glucose et des acides gras par le recrutement de transporteurs spécifiques majeurs tels que GLUT4 et FAT/CD36.
Enquêtes de recherche : Quelle source d'énergie est privilégiée par les mitochondries cardiaques dans le choc septique aigu avec ou sans dysfonction myocardique vs ICC non septique ? Ce changement/déplacement provisoire de l'utilisation du substrat énergétique est-il lié à un dysfonctionnement musculaire ou seulement réactif à l'environnement systémique ? et est-il spécifique du sepsis ou commun à toute atteinte myocardique non spécifique ? Ce déplacement est-il lié à un biophénotype particulier du système apelinergique impliqué dans l'homéostasie cardiovasculaire ? et/ou une altération distinctive des biomarqueurs de lésions cardiaques ? La métabolomique environnementale systémique est-elle affectée de manière tendancielle lors d'un choc septique aigu ?
Hypothèses : Une tomographie par émission de positrons (TEP) myocardique pourrait permettre de visualiser et de quantifier de manière non invasive la sélection de l'apport énergétique des cœurs en état de choc aigu lié ou non au sepsis. Des relations peuvent être trouvées entre les profils TEP, les sources de choc aigu (sepsis vs non sepsis), les données fonctionnelles (cardiographie échographique), les biomarqueurs spécifiques aux lésions cardiaques, les profils sanguins apelinergiques et métabolomiques.
Objectifs : 1) Montrer la valeur analytique de la cinétique de captation cardiaque de 3 traceurs énergétiques (le palmitate pour les acides gras, le FDG pour le glucose et l'acétate pour l'activité mitochondriale), 2) Corréler les données TEP avec la (dys)fonction myocardique observée par cardiographie US , 3) Évaluer le profil métabolomique sanguin des patients en termes d'accumulation de produits dérivés d'une défaillance de l'oxydation des substrats énergétiques, 4) Mesurer et comparer les biomarqueurs de lésion/remodélisation du myocarde (troponines, NT-proBNP, galectine-3) et l'endogène systémique biophénotype de l'apeline.
Méthodes : 1) Etude prospective évaluative de 4 groupes de 8 patients en choc septique ou en insuffisance cardiaque aiguë sous assistance hémodynamique : i) un groupe présentant des signes de SIMD (cardiographie US en réanimation dans les 48 premières heures : fraction d'éjection systolique < 45 %), ii) un groupe en choc septique sans signe de SIMD, iii) un groupe avec insuffisance cardiaque non septique (fraction d'éjection systolique < 45 % ou insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection réduite, iv) un groupe avec insuffisance cardiaque non septique (fraction systolique fraction d'éjection < 50 % ou insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection réduite.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Olivier Lesur, MD PhD
- Numéro de téléphone: 14881 819-346-1110
- E-mail: olivier.lesur@usherbrooke.ca
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: Frédéric Chagnon, MSc
- Numéro de téléphone: 15731 819-346-1110
- E-mail: frederic.chagnon@usherbrooke.ca
Lieux d'étude
-
-
Quebec
-
Sherbrooke, Quebec, Canada, J1H5N4
- Recrutement
- CHUS
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Méthode d'échantillonnage
Population étudiée
La description
Critère d'intégration:
- Patients hospitalisés en unité de soins intensifs et unité coronarienne de l'hôpital de Sherbrooke/CHUS.
- Accepte des volontaires sains : 4 à 6 HV appariés selon l'âge et le sexe seront recrutés et imagés à la fin de la fenêtre d'inclusion pour l'évaluation de l'absorption du traceur d'énergie cardiaque et comme réf. contrôles.
Critère d'exclusion:
- Patients pédiatriques
- Allergie à l'albumine
- Patients moribonds
- Patients trop instables pour la procédure d'imagerie (jugement clinique)
- Traceurs, staff, PET scan indisponibles dans un délai maximum de 72h
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
Cohortes et interventions
Groupe / Cohorte |
Intervention / Traitement |
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Insuffisance Cardiaque Aiguë avec Fraction d'Ejection Préservée : HFpEF
8 patients présentant une insuffisance cardiaque aiguë et une fraction d'éjection préservée (fraction d'éjection (FEVG ≥ 50 % ou similaire aux valeurs échographiques cardiaques normales enregistrées il y a moins de 2 ans).
Aucun signe de choc septique.
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Échographie pour vérifier les fonctions cardiaques et la fraction d'éjection systolique.
Injection veineuse au FDG et tomographie par émission de positrons.
Autres noms:
C11-Palmitate injection veineuse et tomographie par émission de positrons.
Autres noms:
C11-Acétate injection veineuse et tomographie par émission de positrons.
Autres noms:
Prélèvement de 20 ml de sang veineux.
Autres noms:
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Choc septique avec SIMD : SIMD+
8 patients en choc septique (Sepsis-3-) avec SIMD : fraction d'éjection (FEVG) < 45% dans les 48 premières heures d'admission en réanimation.
Pas d'échographie cardiaque antérieure ou valeurs échographiques cardiaques normales il y a moins de 2 ans, ou une perfusion ino-vasotrope (milrinone, dobutamine, norépinéphrine ou épinéphrine) nécessaire pour obtenir une FEVG ≥ 45 %, ou une baisse ≥ 20 % par rapport à la FEVG valeur enregistrée il y a moins de 2 ans.
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Échographie pour vérifier les fonctions cardiaques et la fraction d'éjection systolique.
Injection veineuse au FDG et tomographie par émission de positrons.
Autres noms:
C11-Palmitate injection veineuse et tomographie par émission de positrons.
Autres noms:
C11-Acétate injection veineuse et tomographie par émission de positrons.
Autres noms:
Prélèvement de 20 ml de sang veineux.
Autres noms:
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Choc septique sans SIMD : SIMD-
8 patients en choc septique (Sepsis-3) sans SIMD.
Fraction d'éjection (FEVG) ≥ 45 % avec ou sans perfusion ino-vasotrope (milrinone, dobutamine, norépinéphrine ou épinéphrine), ou similaire à la FEVG enregistrée il y a moins de 2 ans.
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Échographie pour vérifier les fonctions cardiaques et la fraction d'éjection systolique.
Injection veineuse au FDG et tomographie par émission de positrons.
Autres noms:
C11-Palmitate injection veineuse et tomographie par émission de positrons.
Autres noms:
C11-Acétate injection veineuse et tomographie par émission de positrons.
Autres noms:
Prélèvement de 20 ml de sang veineux.
Autres noms:
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Insuffisance cardiaque aiguë avec fraction d'éjection réduite : HFrEF
8 patients avec une fraction d'éjection extrêmement réduite (FEVG) < 50 %.
avec ou sans perfusion ino-vasotrope (milrinone, dobutamine, norépinéphrine ou épinéphrine) Absence d'échographie cardiaque antérieure, ou valeurs échographiques cardiaques normales il y a moins de 2 ans, ou baisse ≥ 20 % par rapport à la FEVG enregistrée il y a moins de 2 ans.
Aucun signe de septicémie ou de choc septique.
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Échographie pour vérifier les fonctions cardiaques et la fraction d'éjection systolique.
Injection veineuse au FDG et tomographie par émission de positrons.
Autres noms:
C11-Palmitate injection veineuse et tomographie par émission de positrons.
Autres noms:
C11-Acétate injection veineuse et tomographie par émission de positrons.
Autres noms:
Prélèvement de 20 ml de sang veineux.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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TEP au FDG
Délai: 25 minutes
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Tomographie par émission de positrons avec radiotraceur FDG.
Il rendra compte de l'absorption de glucose par le cœur.
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25 minutes
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TEP palmitate
Délai: 15 minutes
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Tomographie par émission de positons avec radiotraceur C11-palmitate.
Il rendra compte de l'absorption des acides gras par le cœur.
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15 minutes
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TEP à l'acétate
Délai: 10 minutes
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Tomographie par émission de positons avec radiotraceur C11-acétate.
Il rapportera l'absorption d'acétate par le cœur.
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10 minutes
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Etude quantitative de la balance sanguine FDG:palmitate.
Délai: 20 minutes
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Mesure de la balance sanguine FDG:palmitate par spectroscopie LC-MS et RMN.
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20 minutes
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Mesure des biomarqueurs de lésions myocardiques.
Délai: 45 minutes
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Mesure des biomarqueurs sanguins de lésion myocardique par méthodes immuno-enzymatiques (Troponine T, NT-pro BNP, Galectine 3
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45 minutes
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Mesure des apelinergiques.
Délai: 45 minutes
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Dosage des apélinergiques sanguins (apéline-13, apéline-17, apéline-36 et ELABELA) par des méthodes immuno-enzymatiques.
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45 minutes
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Profilage de la métabolomique systémique.
Délai: 45 minutes
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Profilage de la métabolomique systémique (sanguine) par LC-MS et RMN.
Il signalera les métabolites dans le sang tels que l'acétate, l'acétoacétate, l'acétone, le 3-OH-butyrate, le citrate, le glutamate, le lactate et le pyruvate.
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45 minutes
|
Collaborateurs et enquêteurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Olivier Lesur, MD PhD, Centre de recherche du Centre hospitalier Universitaire de Sherbrooke
Publications et liens utiles
Publications générales
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