Struktura eMESH. 2022-23 (eMESH)

Septický šok je na jednotkách intenzivní péče jak vysoce rozšířený, tak morbidní. Úmrtnost se zvyšuje z 10-30% na 70-80% s výskytem sepsí indukované myokardiální dysfunkce (SIMD). SIMD souvisí se stresem indukovanými kardiomyopatiemi a vyznačuje se biomechanickými složkami, které se liší od chronického srdečního selhání (CHF), které se tradičně připisuje koronárnímu onemocnění. Dobutamin, agonista beta-adrenergních receptorů, je inotropní lék, který se ve skutečnosti doporučuje, když je srdeční index příliš nízký, často ve spojení se směsí alfa-beta-adrenergních agonistů, jako je norepinefrin. V tomto kontextu je dobutamin jen okrajově účinný (1/3 respondérů), má potenciální škodlivé dopady na funkci a životaschopnost kardiomyocytů a vyvolává zvýšené potřeby srdečního energetického metabolismu. Zdravé srdce funguje téměř výhradně na aerobním metabolismu. Zatímco glukóza je základním palivem pro mozek a kosterní svaly, mastné kyseliny prostřednictvím oxidace lipidů jsou hlavními substráty pro normální klidové srdce (Randleův cyklus). Tato oxidace lipidů produkuje nejméně 70 % srdečního ATP, zbytek pochází z glukózy, s okrajovým přispěním ketolátek a laktátu. Mitochondrie je buněčná továrna, která produkuje více než 95 % tělesného ATP. Mitochondrie představují 30-40 % celkového objemu kardiomyocytů a spotřebovávají kyslík k tvorbě obrovského množství ATP/den oxidativní fosforylací prostřednictvím 3 spojovacích cest: cytoplazmatická glykolýza, Krebsův cyklus a mitochondriální elektronový transportní řetězec uvnitř komplexu respiračních enzymů. Ačkoli přímý úzký vztah mezi homeostázou metabolismu myokardu a funkcí není za normálních podmínek jasně stanoven, kompenzační rovnováha mezi mitochondriální oxidací mastných kyselin a glukózy je obecně přijímaným konceptem. Srdce je ve skutečnosti všežravé a může modulovat zachycování/využívání palivových substrátů podle fyziologických událostí (cvičení, rychle). Tato schopnost přeprogramování vůči jiným různým okolnostem nebo patologickým stavům není zaručena s potenciální ztrátou metabolické flexibility. SIMD je vysoce převládající u septického šoku a často ukazuje na zhoršený výsledek se zvýšenou mortalitou. Systolické a diastolické dysfunkce levé komory jsou pozorovány u 50 % akutní sepse během prvních 48 hodin po přijetí pacienta. Experimentální modely na zvířatech mohou simulovat lidskou sepsi a SIMD injekcí endotoxinu (model LPS) nebo stolice do břišní dutiny (model punkce slepého střeva) a se zánětlivými cytokiny, oxidačním stresem, oxidem dusnatým a neutrofily jako potenciálními agresory. Ventrikulo-arteriální a excitační-kontrakce decoupling jsou charakteristickým znakem kontraktilní neúčinnosti pozorované u SIMD. Manipulace s Ca2+ (molekulární iont nezbytný pro srdeční funkci) v aberantním stavu během sepse a spojený se zhoršenou aktivací/fosforylací a proteolytickým štěpením zvýšení klíčových regulátorů, jako je srdeční troponin I. Výsledkem běžných cyto-histopatologických poškození jsou: apoptóza myokardu s fokální nekrózou, srdeční sval edém, kongesce, mnohočetné zánětlivé infiltráty a mitochondriální strukturální poškození s intramyokardiální akumulací glykogenu a lipidů. Pěny by mohly být vedlejším efektem zastavení metabolismu srdce po mitochondriální dysfunkci. Snížení záchytu/oxidace mastných kyselin bylo dokumentováno u tradičního CHF, ne vždy kompenzováno zvýšeným použitím glukózy, ale někdy zvýšeným použitím ketolátek a laktátů a prostřednictvím zvýšené proteolýzy myokardu. Toto pozorování nemusí nutně platit pro sepsi a SIMD, kde je metabolismus srdeční energie stále záhadou. Systémové metabolické změny při sepsi jsou komplexní, s aktivací glykogenolýzy a glukoneogeneze, inzulinorezistencí a zvýšenou lipolýzou se zvýšenými hladinami mastných kyselin v krvi. Za těchto stavů a ​​v srdci není pokles oxidace mastných kyselin nutně kompenzován zvýšenou spotřebou glukózy. K odhalení těchto metabolických poruch vyvolaných SIMD byly použity různé nominální hodnoty, nejlepší je „metabolicko-bioenergetické vypnutí a omráčení“. Ve skutečnosti sepse vyvolává metabolický hurikán v krevním řečišti, životně důležitých orgánech a mitochondriích, což má za následek významný nárůst zbývající energie. Dhainaut et al byli první, kdo v roce 1987 prokázal posun ve výběru energetických paliv tkáněmi myokardu u pacientů se septickým šokem. Spotřeba mastných kyselin a glukózy byla snížena 4krát a 2krát. Tato studie se však zaměřovala na pacienty neoptimálně resuscitované tekutinou, kteří byli v časném akutním hyperdynamickém šoku (< 6 hodin). V experimentálních myších modelech vystavených LPS nebo punkci slepého střeva a adekvátní resuscitaci tekutinou je srdeční mikroperfuze změněna (tj. malperfuze) a mitochondriální oxidativní metabolismus se snížil se zvýšeným vychytáváním glukózy myokardem. Apelinový systém je rodina endogenních peptidových hormonů (apelinů), které nejsou příbuzné katecholaminům, ale mají silné kardiovaskulární vlastnosti. Tento funkční dopad koreluje s konstitutivní expresí apelinů a jejich receptoru APJ v srdci a cévách. Kardiální účinky apelinů jsou charakterizovány zvýšenou kontrakční silou (systolická funkce), bez chronotropního, ale s lusitropním účinkem a dromomodulací. Další vliv apelinů je na srdeční využití metabolických energetických substrátů.

Apeliny jsou facilitátory-ovlivňovači užívání glukózy a mastných kyselin prostřednictvím náboru hlavních specifických přenašečů, jako jsou GLUT4 a FAT/CD36.

Výzkumná šetření: Který zdroj energie je privilegovaný srdečními mitochondriemi v akutním septickém šoku s nebo bez myokardiální dysfunkce vs. neseptické CHF? Souvisí tento pokusný posun/pohyb využití energetického substrátu se svalovou dysfunkcí nebo pouze reaktivní na systémové prostředí? a je to specifické pro sepsi nebo společné pro jakékoli nespecifické poškození myokardu? Souvisí tento posun s konkrétním biofenotypem apelinergního systému, který se podílí na kardiovaskulární homeostáze? a/nebo výrazná změna biomarkerů srdečního poranění? Je systémový environmentální metabolomický ovlivněn trendovým způsobem během akutního septického šoku?

Hypotézy: Pozitronová emisní tomografie myokardu (PET) by mohla umožnit vizualizaci a kvantifikaci neinvazivního výběru energetického zásobování srdce v akutních šokových stavech souvisejících nebo nesouvisejících se sepsí. Vztahy lze nalézt mezi PET profily, zdroji akutního šoku (sepse vs. nesepse), funkčními daty (ultrazvuková kardiografie), specifickými biomarkery srdečního poranění, apelinergními a metabolomickými krevními profily.

Cíle: 1) Ukázat analytickou hodnotu kinetiky srdeční záchytu 3 indikátorů energie (palmitát pro mastné kyseliny, FDG pro glukózu a acetát pro mitochondriální aktivitu), 2) Korelovat data PET s myokardiální (dys)funkcí pozorovanou US kardiografií , 3) Vyhodnotit krevní metabolomický profil pacientů z hlediska akumulace produktů odvozených od selhání oxidace energetických substrátů, 4) Změřit a porovnat biomarkery poškození/remodelace myokardu (troponiny, NT-proBNP, galektin-3) a systémové endogenní apelinový biofenotyp.

Metody: 1) Prospektivní hodnotící studie 4 skupin po 8 pacientech v septickém šoku nebo v akutním srdečním selhání s hemodynamickou podporou: i) skupina s průkazem SIMD (UZ kardiografie na oddělení JIP v prvních 48 hodinách: systolická ejekční frakce < 45 %), ii) skupina v septickém šoku bez průkazu SIMD, iii) skupina s neseptickým srdečním selháním (systolická ejekční frakce < 45 % nebo srdeční insuficience se sníženou ejekční frakcí, iv) skupina s neseptickým (systolickým ejekční frakce < 50 % nebo srdeční insuficience se sníženou ejekční frakcí.