eMESH-struktur. 2022-23 (eMESH)

Septisk sjokk er både svært utbredt og sykelig på intensivavdelingene. Dødeligheten stiger fra 10-30 % til 70-80 % med sepsis-indusert myokarddysfunksjon (SIMD). SIMD er relatert til stressinduserte kardiomyopatier og har biomekanistiske komponenter som er særegne fra kronisk hjertesvikt (CHF) som tradisjonelt tilskrives en koronarsykdom. Dobutamin, en beta-adrenerge reseptoragonist, er det inotrope stoffet som faktisk anbefales når hjerteindeksen er for lav, ofte i forbindelse med en blanding av alfa-beta-adrenerge agonister som noradrenalin. I denne sammenheng er dobutamin marginalt effektivt (1/3 respondere), har potensielle skadelige innvirkninger på funksjon og levedyktighet til kardiomyocytter, og induserer økt behov for hjerteenergimetabolisme. Det sunne hjertet virker nesten utelukkende på aerob metabolisme. Mens glukose er det essensielle drivstoffet for hjerne- og skjelettmuskulatur, er fettsyrer gjennom lipidoksidasjon hovedsubstratene for et normalt hvilende hjerte (Randle-syklus). Denne lipidoksidasjonen produserer minst 70 % av hjerte-ATP, balansen kommer fra glukose, med et marginalt bidrag fra ketonlegemer og laktat. Mitokondriene er en cellefabrikk som produserer mer enn 95 % av kroppens ATP. Mitokondrier representerer 30-40% av kardiomyocyttenes totale volum og forbruker oksygen for å generere enorme mengder ATP/dag ved oksidativ fosforylering gjennom 3 bindeveier: cytoplasmatisk glykolyse, Krebs-syklus og den mitokondrielle elektrontransportkjeden inne i respiratoriske enzymkomplekser. Selv om en direkte nær sammenheng mellom myokard metabolisme homeostase og funksjon ikke er klart etablert i normal tilstand, er en kompenserende likevekt mellom fettsyre og glukose mitokondrielle oksidasjoner et generelt akseptert konsept. Hjertet er faktisk altetende og kan modulere opptak/utnyttelse av drivstoffsubstrater i henhold til de fysiologiske hendelsene (trening, rask). Denne omprogrammeringskapasiteten mot andre forskjellige omstendigheter eller patologiske tilstander er ikke garantert, med potensielt tap av metabolsk fleksibilitet. SIMD er svært utbredt ved septisk sjokk og indikerer ofte et forverret resultat med økt dødelighet. Systoliske og diastoliske dysfunksjoner i venstre ventrikkel er observert i 50 % av akutt sepsis i løpet av de første 48 timene etter pasientens innleggelse. Dyreeksperimentelle modeller kan simulere human sepsis og SIMD ved å injisere endotoksin (LPS-modell) eller avføring i bukhulen (cecal ligation punktur modell), og med inflammatoriske cytokiner, oksidativt stress, nitrogenoksid og nøytrofiler som potensielle aggressorer. Ventrikulo-arteriell og eksitasjons-kontraksjonsavkobling er kjennetegnet på den kontraktile ineffektiviteten observert ved SIMD. Ca2+-håndtering (et ionemolekyl som er essensielt for hjertefunksjon) ved avvikende under sepsis og assosiert med nedsatt aktivering/fosforylering og proteolytisk spaltning økt av nøkkelregulatorer som hjerte-troponin I. Resulterende vanlige cyto-histopatologiske skader er: myokardial apoptose med fokal nekrose, hjertemuskel ødem, overbelastning, multiple inflammatoriske infiltrater og mitokondrielle strukturelle fornærmelser med intramyokardial akkumulering av glykogen og lipider. Skummene kan være en spillover-effekt av den metabolske nedstengningen av hjertet som følge av mitokondriell dysfunksjon. En reduksjon i fettsyreinntak/oksidasjon er dokumentert ved tradisjonell CHF, ikke alltid oppveid av økt bruk av glukose, men noen ganger av økt bruk av ketonlegemer og laktater, og gjennom en forhøyet myokardproteolyse. Denne observasjonen gjelder ikke nødvendigvis for sepsis og SIMD der hjerteenergimetabolisme fortsatt er et mysterium. Systemiske metabolske endringer i sepsis er komplekse, med aktiveringer av glykogenolyse og glukoneogenese, insulinresistens og økt lipolyse med økte fettsyrenivåer i blodet. Under disse tilstandene og i hjertet blir en dråpe fettsyreoksidasjon ikke nødvendigvis kompensert av økt glukosebruk. Ulike valører har blitt brukt for å finne ut disse SIMD-induserte metabolismeforstyrrelsene, den beste er "metabolsk-bioenergetisk avstengning og fantastisk". Faktisk induserer sepsis en metabolsk orkan i blodet, vitale organer og mitokondrier, noe som resulterer i en betydelig økning i resten av energiforbruket. Dhainaut et al var de første til å demonstrere i 1987 et skifte i valg av energibrensel i myokardvev hos pasienter med septisk sjokk. Både fettsyre- og glukosebruken ble redusert med henholdsvis 4 og 2 ganger. Imidlertid henvendte denne studien seg til suboptimalt gjenopplivede pasienter, som var i tidlig akutt hyperdynamisk sjokk (< 6 timer). I eksperimentelle musemodeller utfordret med LPS eller cecal ligeringspunktur, og tilstrekkelig væskegjenoppliving, endres hjertemikroperfusjonen (dvs. malperfusjon), og mitokondriell oksidativ metabolisme redusert, med en økning i glukose myokardopptak. Apelinsystemet er en familie av endogene peptidhormoner (apelinene), ikke relatert til katekolaminer, men med sterke kardiovaskulære egenskaper. Denne funksjonelle påvirkningen korrelerer med det konstitutive uttrykket av apeliner og deres reseptor APJ i hjerte og kar. Hjerteeffekter av apeliner er preget av en økt kontraktil kraft (systolisk funksjon), uten kronotropisk, men med en lusitropisk effekt og en dromo-modulasjon. En annen påvirkning av apelinene er på hjerteutnyttelsen av metabolske energisubstrater.

Apeliner er fasilitatorer-påvirkere glukose- og fettsyrebruk gjennom rekruttering av store spesifikke bærere som GLUT4 og FAT/CD36.

Forskningsundersøkelser: Hvilken energikilde er privilegert av hjertemitokondrier ved akutt septisk sjokk med eller uten myokarddysfunksjon vs ikke-septisk CHF? Er dette tentative skiftet/flyttingen av energisubstratets bruk relatert til muskeldysfunksjon eller bare reaktivt til det systemiske miljøet? og er det spesifikk for sepsis eller vanlig for enhver ikke-spesifikk myokardskade? Er dette skiftet relatert til en spesiell biofenotype av det apelinerge systemet som er involvert i den kardiovaskulære homeostasen? og/eller en karakteristisk endring av biomarkørene for hjerteskade? Er den systemiske miljømetabolismen påvirket mot en trendende måte under akutt septisk sjokk?

Hypoteser: En myokard positronemisjonstomografi (PET) kan gjøre det mulig å visualisere og kvantifisere ikke-invasivt valg av energiforsyning av hjerter ved akutte sjokktilstander relatert til eller ikke relatert til sepsis. Det kan finnes sammenhenger mellom PET-profiler, kilder til akutt sjokk (sepsis vs non-sepsis), funksjonelle data (ultralydkardiografi), hjerteskadespesifikke biomarkører, apelinerge og metabolomiske blodprofiler.

Mål: 1) Å vise den analytiske verdien av hjertecaptasjonskinetikken til 3 energisporere (palmitat for fettsyrer, FDG for glukose og acetat fpr mitokondriell aktivitet), 2) Å korrelere PET-data med myokardfunksjon (dys)funksjon observert ved amerikansk kardiografi , 3) For å evaluere pasientens blodmetabolomiske profil når det gjelder produktakkumulering avledet fra svikt i oksidasjon av energisubstrater, 4) For å måle og sammenligne biomarkører for myokardskade/remodellering (troponiner, NT-proBNP, galectin-3) og systemisk endogene apelin biofenotype.

Metoder: 1) Prospektiv evaluativ studie av 4 grupper på 8 pasienter i septisk sjokk eller i akutt hjertesvikt under hemodynamisk støtte: i) en gruppe med tegn på SIMD (US kardiografi ved ICU-avdelingen i de første 48 timene: systolisk ejeksjonsfraksjon < 45) %), ii) en gruppe i septisk sjokk uten tegn på SIMD, iii) en gruppe med ikke-septisk hjertesvikt (systolisk ejeksjonsfraksjon < 45 % eller hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon, iv) en gruppe med ikke-septisk (systolisk) ejeksjonsfraksjon < 50 % eller hjerteinsuffisiens med redusert ejeksjonsfraksjon.