eMESH-rakenne. 2022-23 (eMESH)

Septinen sokki on sekä erittäin yleistä että sairasta tehohoitoyksiköissä. Kuolleisuus nousee 10-30 %:sta 70-80 %:iin sepsiksen aiheuttaman sydänlihaksen toimintahäiriön (SIMD) esiintyessä. SIMD liittyy stressin aiheuttamiin kardiomyopatioihin ja sisältää biomekaanisia komponentteja, jotka eroavat kroonisesta sydämen vajaatoiminnasta (CHF), joka on perinteisesti katsottu johtuvan sepelvaltimotaudista. Dobutamiini, beeta-adrenergisen reseptorin agonisti, on inotrooppinen lääke, jota suositellaan, kun sydänindeksi on liian alhainen, usein yhdessä alfa-beeta-adrenergisten agonistien, kuten norepinefriinin, kanssa. Tässä yhteydessä dobutamiini on marginaalisesti tehokas (1/3 vasteesta), sillä on mahdollisesti haitallisia vaikutuksia sydänlihassolujen toimintaan ja elinkykyyn, ja se aiheuttaa lisääntynyttä tarvetta sydämen energia-aineenvaihdunnassa. Terve sydän toimii lähes yksinomaan aerobisella aineenvaihdunnalla. Vaikka glukoosi on välttämätön polttoaine aivoille ja luustolihaksille, rasvahapot rasvahapot ovat pääasiallisia substraatteja normaalille lepäävälle sydämelle (Randle-sykli). Tämä lipidien hapettuminen tuottaa vähintään 70 % sydämen ATP:stä, loppuosa tulee glukoosista, ja vähäinen osuus ketoaineista ja laktaatista. Mitokondrio on solutehdas, joka tuottaa yli 95 % kehon ATP:stä. Mitokondriot edustavat 30-40 % sydänlihassolujen kokonaistilavuudesta ja kuluttavat happea tuottaakseen valtavia määriä ATP:tä/päivä oksidatiivisen fosforylaation kautta kolmen kytkentäreitin kautta: sytoplasman glykolyysi, Krebsin sykli ja mitokondrioiden elektronien kuljetusketju hengitysentsyymikompleksin sisällä. Vaikka suoraa läheistä yhteyttä sydänlihaksen aineenvaihdunnan homeostaasin ja toiminnan välillä ei ole selkeästi osoitettu normaalitilassa, rasvahappojen ja glukoosin mitokondrioiden hapettumien välinen kompensoiva tasapaino on yleisesti hyväksytty käsite. Sydän on todellakin kaikkiruokainen ja voi moduloida polttoaineen substraattien käyttöä/käyttöä fysiologisten tapahtumien mukaan (harjoitus, paasto). Uudelleenohjelmointikykyä muihin erilaisiin olosuhteisiin tai patologisiin tiloihin ei taata, mikä voi aiheuttaa metabolisen joustavuuden menetystä. SIMD on erittäin yleinen septisessä sokissa, ja se viittaa usein huonontuneeseen lopputulokseen ja lisääntyneeseen kuolleisuuteen. Vasemman kammion systolisia ja diastolisia toimintahäiriöitä havaitaan 50 %:lla akuutista sepsisestä ensimmäisten 48 tunnin aikana potilaan vastaanotosta. Eläinkoemallit voivat simuloida ihmisen sepsistä ja SIMD:tä injektoimalla endotoksiinia (LPS-malli) tai ulosteita vatsaonteloon (umpisuolen ligaatiopunktiomalli) ja käyttämällä mahdollisina aggressoreina tulehduksellisia sytokiineja, oksidatiivista stressiä, typpioksidia ja neutrofiilejä. Ventrikulo-valtimon ja viritys-supistuksen irtoaminen ovat SIMD:ssä havaitun supistumisen tehottomuuden tunnusmerkki. Ca2+:n käsittely (sydämen toiminnalle välttämätön ionimolekyyli), joka on poikkeava sepsiksen aikana ja liittyy heikentyneeseen aktivaatioon/fosforylaatioon ja proteolyyttiseen pilkkoutumiseen keskeisten säätelijöiden, kuten sydämen troponiini I:n, lisääntymiseen. Seurauksena ovat yleiset syto-histopatologiset vauriot: sydänlihaksen tulehdus ja fokaalinen lihaksen nekroosi, turvotus, tukkoisuus, useat tulehdukselliset infiltraatit ja mitokondrioiden rakenteelliset vauriot, joihin liittyy glykogeenin ja lipidien kertyminen sydänlihakseen. Vaahdot voivat olla mitokondrioiden toimintahäiriön jälkeisen sydämen aineenvaihdunnan pysähtymisen heijastusvaikutus. Rasvahappojen kaptoitumisen/hapetuksen väheneminen on dokumentoitu perinteisessä CHF:ssä, jota ei aina kompensoi tehostettu glukoosin käyttö, vaan joskus lisääntynyt ketoaineiden ja laktaattien käyttö ja kohonnut sydänlihaksen proteolyysi. Tämä havainto ei välttämättä päde sepsikseen ja SIMD:hen, joissa sydämen energia-aineenvaihdunta on edelleen mysteeri. Systeemiset aineenvaihduntamuutokset sepsiksessä ovat monimutkaisia, ja niihin liittyy glykogenolyysin ja glukoneogeneesin aktivaatioita, insuliiniresistenssiä ja lisääntynyttä lipolyysiä ja kohonneita veren rasvahappopitoisuuksia. Näissä olosuhteissa ja sydämessä rasvahappojen hapettumista ei välttämättä kompensoi lisääntynyt glukoosin käyttö. Eri nimityksiä on käytetty näiden SIMD:n aiheuttamien aineenvaihduntahäiriöiden selvittämiseen, joista paras on "aineenvaihdunta-bioenergeettinen sammutus ja tainnutus". Itse asiassa sepsis aiheuttaa aineenvaihdunnan hurrikaanin verenkiertoon, elintärkeisiin elimiin ja mitokondrioihin, mikä lisää merkittävästi muun energian kulutusta. Dhainaut ym. osoittivat ensimmäisenä vuonna 1987 septisen sokkipotilaiden sydänkudosten energiapolttoaineiden valinnassa tapahtuvan muutoksen. Sekä rasvahappojen että glukoosin käyttö väheni 4 ja 2 kertaa. Tämä tutkimus kohdistui kuitenkin alioptimaalisesti nesteytettyihin potilaisiin, jotka olivat varhaisessa akuutissa hyperdynaamisessa sokissa (< 6 tuntia). Kokeellisissa hiirimalleissa, jotka on altistettu LPS:llä tai umpisuolen ligaatiopunktiolla ja riittävällä nesteen elvytyksellä, sydämen mikroperfuusio muuttuu (ts. perfuusio) ja mitokondrioiden oksidatiivinen aineenvaihdunta heikkeni, mikä lisää glukoosin ottoa sydänlihakseen. Apeliinijärjestelmä on endogeenisten peptidihormonien (apeliinien) perhe, joka ei ole sukua katekoliamiineille, mutta jolla on vahvoja kardiovaskulaarisia ominaisuuksia. Tämä toiminnallinen vaikutus korreloi apeliinien ja niiden reseptorin APJ:n konstitutiivisen ilmentymisen kanssa sydämessä ja verisuonissa. Apeliinien sydämen vaikutuksille on ominaista lisääntynyt supistumisvoima (systolinen toiminta), ilman kronotrooppista, mutta lusitrooppisella vaikutuksella ja dromomodulaatiolla. Toinen apeliinien vaikutus on metabolisten energiasubstraattien sydämen hyötykäyttöön.

Apeliinit ovat glukoosin ja rasvahappojen käytön edistäjiä-vaikuttajia rekrytoimalla tärkeimpiä spesifisiä kantajia, kuten GLUT4 ja FAT/CD36.

Tutkimustutkimukset: Mikä energialähde on sydämen mitokondrioiden etuoikeutettu akuutissa septisessä sokissa, johon liittyy sydänlihaksen toimintahäiriö tai ei, verrattuna ei-septiseen sydämen vajaatoimintaan? Liittyykö tämä energiasubstraatin käytön alustava siirtyminen lihasten toimintahäiriöihin vai reagoiko vain systeemiseen ympäristöön? ja onko se spesifistä sepsikselle vai yleistä jollekin epäspesifiselle sydänlihasvauriolle? Liittyykö tämä muutos apelinergisen järjestelmän tiettyyn biofenotyyppiin, joka on osallisena kardiovaskulaariseen homeostaasiin? ja/tai erottuva muutos sydänvaurion biomarkkereissa? Vaikuttaako systeeminen ympäristön metabolominen trendikkäästi akuutin septisen shokin aikana?

Hypoteesit: Sydänlihaksen positroniemissiotomografia (PET) voisi mahdollistaa sydämen ei-invasiivisen energiansyötön valinnan visualisoinnin ja kvantifioinnin akuuteissa sokkitiloissa, jotka liittyvät sepsikseen tai eivät liity siihen. Suhteita voidaan löytää PET-profiilien, akuutin shokin lähteiden (sepsis vs. ei-sepsis), toiminnallisten tietojen (ultraäänikardiografia), sydänvauriospesifisten biomarkkerien, apelinergisten ja metabolomien veriprofiilien välillä.

Tavoitteet: 1) Näytä 3 energiamerkkiaineen (palmitaatti rasvahapoille, FDG glukoosille ja asetaatti fpr mitokondrioiden aktiivisuudelle) sydämen kaptaatiokinetiikan analyyttinen arvo, 2) Korreloida PET-tiedot US-kardiografialla havaittuun sydänlihaksen toimintaan. , 3) Arvioida potilaiden veren metabolominen profiili energiasubstraattien hapettumisen epäonnistumisesta johtuvien tuotteiden kertymisen suhteen, 4) mitata ja vertailla sydänlihaksen vaurioita/remodeling-biomarkkereita (troponiinit, NT-proBNP, galektiini-3) ja systeemistä endogeenistä apeliinin biofenotyyppi.

Menetelmät: 1) Prospektiivinen arvioiva tutkimus 4 8 potilaan ryhmällä septisessä sokissa tai akuutissa sydämen vajaatoiminnassa hemodynaamisella tuella: i) ryhmä, jolla on merkkejä SIMD:stä (US-kardiografia teho-osastolla ensimmäisten 48 tunnin aikana: systolinen ejektiofraktio < 45 %), ii) ryhmä, jolla on septinen shokki ilman merkkejä SIMD:stä, iii) ryhmä, jolla on ei-septinen sydämen vajaatoiminta (systolinen ejektiofraktio < 45 % tai sydämen vajaatoiminta, jossa ejektiofraktio on vähentynyt, iv) ryhmä, jolla on ei-septinen (systolinen) ejektiofraktio < 50 % tai sydämen vajaatoiminta, jossa ejektiofraktio on vähentynyt.