ジル・ド・ラ・トゥレット症候群の病態生理学の調査。パート 2: 7T MRI

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ジル・ド・ラ・トゥレット症候群 (GTS) は、運動チックおよび音声チックの存在によって特徴付けられます。これらのチックは、通常、通常の行動の断片を模倣する、急速で習慣的なバーストのような動きまたは発話として定義されています。 患者はしばしば、チックの前に不快な前兆の衝動の感覚を報告しますが、チックを実行することで軽減されます。 GTS の治療範囲は最近拡大していますが、現在の治療戦略はしばしば不十分であり、そのため、根底にある病態生理をさらに解明する必要性が生じています。

GTS 病態生理学の現在のモデルでは、線条体ニューロンの特定のクラスターの不適切な活性化の結果として症状が発生し、視床皮質出力のバーストのような脱抑制につながると考えられています。 現在の文献の大部分は、調節不全のドーパミン作動性システムを示唆しています。 これは、ドーパミン拮抗薬、合成遮断薬または枯渇薬の投与後のチックの改善、およびドーパミン刺激薬の投与後の症状の悪化の臨床的証拠によって裏付けられています. ドーパミンは、ドーパミン受容体 D1 が関与する直接的で正味の興奮性基底核経路、またはドーパミン受容体 D2 が関与する間接的で正味の抑制性基底核経路を活性化することによって運動を駆動します。 現在、GTS のチックの治療に使用される抗精神病薬の大部分は D2 受容体を標的としており、アリピプラゾール、リスペリドン、ピモジドは選択的 D2 受容体拮抗薬であり、ハロペリドールは主に D2 受容体拮抗薬です。 しかし、最近のランダム化比較試験では、選択的ドーパミン受容体 D1 アンタゴニストであるエコピパムの有望な結果がさらに示されています。

方法論的にさまざまな研究により、GTS 患者は、(i) D2 受容体の密度または結合、(ii) ドーパミン活性輸送体 (DAT) の密度/結合、および (iii) 線条体および皮質領域における位相性ドーパミン伝達の変化を示すことが明らかになりました。 非常に少数の死後検査では、皮質領域の D1 (および D2 と DAT) 受容体密度の潜在的な異常がさらに示唆されています。 これは、選択的 D1 受容体アンタゴニストの治療効率と一致しますが、完全な実験的検証が欠けています。 特に、GTS 患者の D1 受容体はまだ in vivo で調査されておらず、追加の研究が必要であることを示唆しています。

シナプス後メカニズムとシナプス前メカニズムの両方が、上記の観察結果の説明を提供すると仮定されています。

1. 超高感度のシナプス後ドーパミン受容体が提案され、特に、高ドーパミン作動性システムの前提にもかかわらず、GTS の脳脊髄液 (CSF) におけるホモバニリン酸 (HVA) レベルの低下の所見を説明するために提案されました。 HVAレベルは投薬によって混乱する可能性があるため、この見解の妥当性は疑問視されており、ドーパミン受容体に関する以前の陽電子放出断層撮影（PET）研究（GTSの神経生物学に関与している可能性が高い）は一貫性のない結果を生み出しています.
2. ドーパミン過剰神経支配、つまり線条体ドーパミン終末の過剰は、DAT および小胞モノアミン輸送体 2 型 (VMAT2) への一般的な結合の増加の観察を反映することが示唆されました。
3. 持続性-位相性機能不全は、持続性ドーパミンレベルの低下と過敏性（スパイク依存性）の位相性ドーパミン作動系を想定しています。 低緊張性ドーパミン トーンは、シナプス外空間への効率的なこぼれおよび/またはシナプス前ドーパミン D2 自己受容体結合の変化を妨げる過活動 DAT によって引き起こされる可能性があります。

ドーパミンに特有のそのような考慮事項とは別に、ドーパミン作動性の異常が存在する場合、他の神経伝達物質システムも同様に摂動を示すと仮定できます. 特に、これは（i）線条体内および脳全体の興奮性、抑制性、および調節性の神経伝達物質システム間で示される密接な相乗効果によって示唆されています。 (ii) グルタミン酸 (Glu) と γ-アミノ酪酸 (GABA) の間で非神経活性代謝中間体グルタミン (Gln) を介して示された相互依存性代謝関係。 さらに、ドーパミン作動性核の不規則な求心性調節は、線条体における緊張性/位相性ドーパミン作動性放出およびその後の視床皮質出力の制御に大きな影響を与えると考えられます。 一貫して、別のグループは、GTS の成人患者が、in vivo プロトン (1H) 磁気共鳴分光法 (MRS) を使用した皮質領域および PET を使用した皮質下領域の GABA 作動系内で変化を示すことを実証しました。 1H MRS を使用して、研究者は最近、GTS 患者の線条体 Gln 濃度および Glu と Gln の合計 (Glx) の減少、ならびに線条体 Gln と実際のチックの重症度との間、および視床の Glu と前兆衝動との間の負の相関関係を発見しました。 これらの調査結果は別のメカニズムを排除するものではありませんが、皮質下の GABA-Glu-Gln サイクル フラックスの慢性的な摂動が興奮性の空間的に焦点化された変化につながる可能性があるため、持続性/位相性ドーパミン作動性シグナル伝達のダイナミクスの変化の仮説を支持します。および抑制性神経伝達物質の比率。

ニューロ イメージングのコンテキストで最近関心を集めているドーパミン神経生物学の別の側面は、脳の鉄との関係です。 脳の鉄は、髄鞘形成と細胞呼吸をサポートするだけでなく、神経伝達物質、特にドーパミンの合成に不可欠です。 それは主にフェリチンとして保存され、ドーパミンが豊富な大脳基底核と中脳に最も集中しているドーパミン小胞と共局在します。 主要な脳の鉄化合物は (超) 常磁性特性を持っているため、定量的磁化率マッピング (QSM) や有効または可逆横緩和率 R2* の測定など、磁化率に敏感な磁気共鳴 (MR) 技術を介して検出できます。または R2'、それぞれ。 線条体ドーパミン系の (正常な) 発生変化を対象とした最近のマルチモーダル イメージングでは、R2' に基づく組織鉄含有量の推定値が、シナプス前小胞ドーパミンの炭素 11 [11C] ジヒドロテトラベナジン PET と関連していることが示されました。 これは、静脈内に適用される放射性トレーサーを必要としない感受性に敏感な MR イメージング (MRI) が、同じ交絡を共有することなく、CSF 中の HVA の測定値を置き換えることができるドーパミンに関する情報を取得するためのプロキシとして機能する可能性があることを示唆しています。 より最近では、研究者は、線条体およびさらに皮質下構造における血清フェリチンおよび磁化率の低下によって証明されるように、GTS患者における鉄恒常性の乱れの予備的な兆候をすでに得ています。

目的と仮説

以前の調査の継続で、研究者は、この複合研究のパート 2 内で、年齢および性別が一致した健康な対照と比較して、GTS 患者の MRI および MRS による検査を行う予定です。 これには、さまざまな神経伝達物質システム (Glu、および GABA) の相互作用に関する (間接的な) 情報、および GTS における脳の鉄の役割に関する情報が含まれます。

特に、研究者は (i) QSM や R2* マッピングなどの鉄感受性 MRI 技術を使用する予定です。 (ii) 線条体および皮質領域の Glu、Gln、および GABA に関する神経化学的プロファイルおよび定量的情報を取得するための、標準的な単一ボクセル技術およびスペクトル編集方法を用いた 1H MRS。

神経心理学的検査:

MR および/または PET 検査の時点で、チックの重症度または併存疾患の存在を含む詳細な臨床評価のために、確立された包括的なテスト バッテリーがすべての患者に対して実行されます。 これらのテストは、ビデオ会議アンケートとしてオンラインで実行でき、次のものが含まれます。

• DSM-IV - 注意欠陥多動性障害 (ADHD)、激怒発作アンケート (RAQ)、ピッツバーグ睡眠の質指数 (PSQI) の症状リスト。
• 臨床評価 : Yale グローバル チック重症度スケール (YGTSS-R)、Yale-Brown 強迫神経症スケール (Y-BOCS)、臨床グローバル インプレッション スケール (CGI)。
• 自己評価アンケート: 成人チック質問票 (ATQ)、ベックうつ病目録 (BDI)、ベック不安目録 (BAI)、コナーズ成人 ADHA 評価尺度 (CAARS)、自閉症スペクトラム商 (AQ)。前運動性チック衝動スケール (PUTS)、GTS 生活の質スケール (GTS-QOL)。

パート 2 内の MR 試験 (7T MR):

7 テスラでの MR スキャンは、より高い磁場で得られる感度の向上を利用するために実行されます。 特に、これは、感受性に敏感な MR 技術の感度を向上させます。これにより、黒質、視床下核、赤核などの小さな皮質下構造のより良いセグメンテーションのためにサブミリメートルの空間分解能を達成することができます。 同様に、7 T での感度とスペクトル分解能の向上により、アクセス可能な代謝物の範囲が広がり、Glu と Gln の信頼性の高い分離が可能になり、GABA の検出性が向上します。 7T サブスタディは、次の買収で構成されています。

• イメージングまたは分光ボリュームの自動位置合わせのためのスカウト取得 (「自動位置合わせ」)。
• 構造的 MR スキャン (「MP2RAGE」) は、画像登録、組織セグメンテーション、皮質および皮質下構造の形態計測、および縦緩和時間 T1 を測定して、ミエリンおよび脳の鉄含有量に関する情報を取得します。
• 脳の鉄とミエリンに関する情報を取得するための磁化率 (QSM) と R2* の測定のための磁化率に敏感な取得 (「マルチエコー FLASH」)。 MP2RAGE およびマルチエコー FLASH スキャンは、健康なボランティアでの初期テストの結果に応じて、すべてのパラメーター (感受性、T1 および R2*) の単一の同時取得に結合される場合があることに注意してください。

• 大脳基底核と前帯状皮質の単一ボクセル プロトン MRS は、ローカルの Glu、Gln、および GABA の濃度推定値を取得するために、直接取得と編集取得の両方を行います。

  その後の血中フェリチンレベルの測定のために、試験時にすべての被験者（GTS患者および健常対照者）から10mlの静脈血を採取する。 これらのレベルは、脳の鉄の感受性に関連する測定の結果と比較されます。