- ICH GCP
- US-Register für klinische Studien
- Klinische Studie NCT05233306
Untersuchungen zur Pathophysiologie des Gilles-de-la-Tourette-Syndroms. Teil 2: 7T MRT
Kombinierte PET- und MR-Untersuchungen zur Pathophysiologie des Gilles-de-la-Tourette-Syndroms. Teil 2: 7T MRT
Das Gilles-de-la-Tourette-Syndrom (GTS; auch bekannt als Tourette-Syndrom) ist eine angeborene neuropsychiatrische Erkrankung. Charakteristische Symptome sind sogenannte Tics – schnelle, sich wiederholende Bewegungen (motorische Tics) oder Lautäußerungen (vokale Tics), die ohne erkennbaren Zweck plötzlich einsetzen. Frühere Forschung unterstützt die Hypothese einer fehlerhaften Regulation (Dysregulation) des dopaminergen Systems, wobei insbesondere eine Dysfunktion der tonisch/phasischen Dopaminfreisetzung oder dopaminerge Hyperinnervation diskutiert wird. Darüber hinaus ist aufgrund des komplexen Zusammenspiels verschiedener Neurotransmitter, insbesondere in den Basalganglien, davon auszugehen, dass eine abnormale dopaminerge Übertragung auch andere Transmittersysteme wie Glutamat (Glu) oder γ-Aminobutyrat (GABA) beeinflusst. Darüber hinaus deuten neuere Ergebnisse auf eine Anomalie im zerebralen Eisenstoffwechsel bei GTS hin. Da Eisen in Dopaminvesikeln angereichert wird und eine zentrale Rolle bei der Dopaminsynthese spielt, kann diese Beobachtung auch mit einer Dysfunktion des dopaminergen Systems zusammenhängen. Daher zielen die Forscher in dieser multimodalen Studie darauf ab, die Methoden der Positronen-Emissions-Tomographie (PET), der Magnetresonanztomographie (MRT) und der Magnetresonanzspektroskopie (MRS) zu kombinieren und Patienten mit GTS und einer Kontrollkohorte zu vergleichen.
In Teil 2 dieser Studie werden MRT und MRS bei 7 Tesla eingesetzt, um (i) die Konzentrationen von Glu, Glutamin und GABA im Corpus striatum und im Cortex cingularis anterior und (ii) die subkortikale Eisenkonzentration zu untersuchen.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Der letzte Stand der Technik
Das Gilles-de-la-Tourette-Syndrom (GTS) ist durch das Vorhandensein von motorischen und vokalen Tics gekennzeichnet, die als schnelle, gewohnheitsmäßige, stoßartige Bewegungen oder Äußerungen definiert wurden, die typischerweise Fragmente normalen Verhaltens nachahmen. Patienten berichten oft von unangenehmen prämonitorischen Drangempfindungen, die Tics vorausgehen, die durch ihre Ausführung gelindert werden. Obwohl sich das therapeutische Spektrum für GTS in letzter Zeit erweitert hat, sind die derzeitigen Behandlungsstrategien oft unbefriedigend, was die Notwendigkeit einer weiteren Aufklärung der zugrunde liegenden Pathophysiologie provoziert.
In aktuellen Modellen der GTS-Pathophysiologie wird angenommen, dass Symptome als Ergebnis der unangemessenen Aktivierung spezifischer Cluster von striatalen Neuronen entstehen, die zu einer schubartigen Enthemmung des thalamokortikalen Outputs führen. Der Großteil der aktuellen Literatur deutet auf ein dysreguliertes dopaminerges System hin. Dies wird durch klinische Beweise für Verbesserungen der Tics nach der Verabreichung von Dopaminantagonisten, Syntheseblockern oder Depletionsmitteln und die Verschlechterung der Symptome nach der Verabreichung von dopaminergen Stimulanzien gestützt. Dopamin treibt die Bewegung an, indem es einen direkten, rein exzitatorischen Basalganglienweg aktiviert, an dem der Dopaminrezeptor D1 beteiligt ist, oder einen indirekten, netto hemmenden Basalganglienweg, an dem der Dopaminrezeptor D2 beteiligt ist. Derzeit zielen die meisten Antipsychotika zur Behandlung von Tics bei GTS auf den D2-Rezeptor ab, wobei Aripiprazol, Risperidon und Pimozid selektive D2-Rezeptor-Antagonisten sind und Haloperidol hauptsächlich ein D2-Rezeptor-Antagonist ist. Jüngste randomisierte kontrollierte Studien zeigen jedoch weitere vielversprechende Ergebnisse für den selektiven Dopaminrezeptor-D1-Antagonisten Ecopipam.
Methodisch vielfältige Arbeiten haben gezeigt, dass Patienten mit GTS Veränderungen in (i) der D2-Rezeptordichte oder -bindung, (ii) der Dichte/Bindung des aktiven Dopamintransporters (DAT) und (iii) der phasischen Dopaminübertragung in striatalen und kortikalen Regionen aufweisen. Eine sehr kleine Anzahl von Post-Mortem-Untersuchungen deutet ferner auf mögliche Anomalien der D1- (und D2- und DAT-) Rezeptordichten in kortikalen Regionen hin. Dies würde zwar der therapeutischen Effizienz selektiver D1-Rezeptor-Antagonisten entsprechen, jedoch fehlt eine gründliche experimentelle Überprüfung. Insbesondere wurden D1-Rezeptoren bei GTS-Patienten noch nicht in vivo untersucht, was auf einen Bedarf an zusätzlicher Forschung hindeutet.
Sowohl postsynaptische als auch präsynaptische Mechanismen wurden postuliert, um Erklärungen für die obigen Beobachtungen zu bieten:
- Supersensitive postsynaptische Dopaminrezeptoren wurden vorgeschlagen, insbesondere um die Befunde reduzierter Spiegel von Homovanillinsäure (HVA) in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) bei GTS trotz der Prämisse eines hyperdopaminergen Systems zu erklären. Die Gültigkeit dieser Ansicht wurde in Frage gestellt, da die HVA-Spiegel durch Medikamente verfälscht werden können und frühere Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-Studien zu Dopaminrezeptoren (obwohl sie wahrscheinlich an der Neurobiologie von GTS beteiligt sind) zu widersprüchlichen Ergebnissen geführt haben.
- Es wurde vermutet, dass eine Dopamin-Hyperinnervation, d. h. ein Überfluss an striatalen Dopamin-Terminals, Beobachtungen einer allgemein erhöhten Bindung an das DAT und an den vesikulären Monoamin-Transporter Typ 2 (VMAT2) widerspiegelt.
- Die tonisch-phasische Dysfunktion setzt reduzierte tonische Dopaminspiegel sowie ein hyperresponsives (Spike-abhängiges) phasisches dopaminerges System voraus. Ein niedriger tonischer Dopamintonus kann durch ein überaktives DAT verursacht werden, das ein effizientes Austreten in den extrasynaptischen Raum verhindert, und/oder durch eine veränderte präsynaptische Dopamin-D2-Autorezeptorbindung.
Abgesehen von solchen dopaminspezifischen Überlegungen kann man postulieren, dass bei Vorliegen einer dopaminergen Anomalie auch andere Neurotransmittersysteme Störungen zeigen würden. Dies wird insbesondere nahegelegt durch (i) die enge Synergie, die zwischen exzitatorischen, inhibitorischen und modulatorischen Neurotransmittersystemen im Striatum und im gesamten Gehirn gezeigt wird; und (ii) die interdependente metabolische Beziehung zwischen Glutamat (Glu) und γ-Aminobuttersäure (GABA) über das nicht-neuroaktive metabolische Zwischenprodukt Glutamin (Gln). Darüber hinaus hätte eine unregelmäßige afferente Modulation von dopaminergen Kernen tiefgreifende Auswirkungen auf die tonische/phasische dopaminerge Freisetzung im Striatum und die Kontrolle des nachfolgenden thalamokortikalen Outputs. Übereinstimmend haben separate Gruppen gezeigt, dass erwachsene Patienten mit GTS Veränderungen innerhalb des GABAergen Systems in kortikalen Regionen unter Verwendung von In-vivo-Protonen(1H)-Magnetresonanzspektroskopie (MRS) und in subkortikalen Regionen unter Verwendung von PET aufweisen. Unter Verwendung von 1H-MRS fanden die Forscher kürzlich Verringerungen der striatalen Konzentrationen von Gln und der Summe von Glu plus Gln (Glx) bei GTS-Patienten sowie negative Korrelationen zwischen striatalem Gln und tatsächlicher Tic-Schwere und zwischen thalamischem Glu und prämonitorischem Drang. Obwohl diese Befunde alternative Mechanismen nicht ausschließen, stützen sie die Hypothese einer Veränderung in der Dynamik der tonisch/phasischen dopaminergen Signalübertragung, da chronische Störungen im Fluss des subkortikalen GABA-Glu-Gln-Zyklus zu räumlich fokussierten Veränderungen in der Erregung führen könnten und inhibitorische Neurotransmitter-Verhältnisse.
Ein weiterer Aspekt der Dopamin-Neurobiologie, der kürzlich im Zusammenhang mit der Neurobildgebung an Interesse gewonnen hat, ist die Beziehung zum Gehirneisen. Neben der Unterstützung der Myelinisierung und der Zellatmung ist Eisen im Gehirn entscheidend für die Synthese von Neurotransmittern, insbesondere von Dopamin. Es wird hauptsächlich als Ferritin gespeichert und kolokalisiert mit Dopaminvesikeln mit der größten Konzentration in den dopaminreichen Basalganglien und im Mittelhirn. Da die wichtigsten Eisenverbindungen des Gehirns (super)paramagnetische Eigenschaften haben, können sie durch suszeptibilitätssensitive Magnetresonanz (MR)-Techniken wie quantitatives Suszeptibilitätsmapping (QSM) oder Messungen der effektiven oder reversiblen transversalen Relaxationsraten, R2*, nachgewiesen werden. bzw. R2'. Jüngste multimodale Bildgebung, die auf (normale) Entwicklungsveränderungen des striatalen Dopaminsystems abzielte, zeigte, dass R2'-basierte Schätzungen des Eisengehalts im Gewebe mit Kohlenstoff-11 [11C]-Dihydrotetrabenazin-PET von präsynaptischem vesikulärem Dopamin assoziiert waren. Dies deutet darauf hin, dass die sensitivitätssensitive MR-Bildgebung (MRT), die keinen intravenös applizierten Radiotracer erfordert, als Proxy dienen könnte, um Informationen über Dopamin zu erhalten, die HVA-Messungen im Liquor ersetzen könnten, ohne die gleichen Confounds zu teilen. In jüngerer Zeit erhielten die Forscher bereits vorläufige Hinweise auf eine gestörte Eisenhomöostase bei GTS-Patienten, die sich durch reduziertes Serumferritin und magnetische Suszeptibilität im Striatum und weiteren subkortikalen Strukturen zeigten.
Ziele und Hypothesen
In Fortsetzung früherer Untersuchungen planen die Prüfärzte, im Rahmen von Teil 2 dieser kombinierten Studie Untersuchungen mit MRT und MRS bei GTS-Patienten im Vergleich zu alters- und geschlechtsangepassten gesunden Kontrollen durchzuführen. Dazu gehören (indirekte) Informationen über das Zusammenspiel verschiedener Neurotransmittersysteme (Glu und GABA) sowie über die Rolle des Gehirneisens bei GTS.
Insbesondere planen die Forscher, (i) eisenempfindliche MRT-Techniken wie QSM und R2*-Kartierung zu verwenden; und (ii) 1H MRS mit Standard-Einzelvoxel-Techniken und Spektralbearbeitungsmethoden, um neurochemische Profile und quantitative Informationen zu Glu, Gln und GABA im Striatum und in den kortikalen Bereichen zu erhalten.
Neuropsychologische Tests:
Zum Zeitpunkt der MR- und/oder PET-Untersuchungen wird bei allen Patienten eine etablierte, umfassende Testbatterie zur detaillierten klinischen Beurteilung durchgeführt, einschließlich der Schwere von Tics oder des Vorhandenseins von Komorbiditäten. Diese Tests können online als Videokonferenz-Fragebogen durchgeführt werden und beinhalten:
- DSM-IV-Symptomliste für Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS), Wutattacken-Fragebogen (RAQ), Pittsburgh-Schlafqualitätsindex (PSQI);
- Klinische Bewertungen: Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS-R), Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale (Y-BOCS), Clinical Global Impression Scale (CGI).
- Fragebögen zur Selbsteinschätzung: Erwachsenen-Tic-Fragebogen (ATQ), Beck-Depressions-Inventar (BDI), Beck-Angst-Inventar (BAI), Conners ADHA-Bewertungsskalen für Erwachsene (CAARS), Autismus-Spektrum-Quotient (AQ); Prämotorischer Drang nach Tics-Skala (PUTS), GTS-Lebensqualitätsskala (GTS-QOL).
MR-Untersuchungen innerhalb Teil 2 (7T MR):
MR-Scannen bei 7 Tesla wird durchgeführt, um die erhöhte Empfindlichkeit auszunutzen, die bei dem höheren Magnetfeld verfügbar ist. Dies wird insbesondere die Sensitivität suszeptibilitätsempfindlicher MR-Techniken verbessern, die es ermöglichen, räumliche Auflösungen im Submillimeterbereich zur besseren Segmentierung kleiner subkortikaler Strukturen wie der Subtantia nigra, des subthalamischen Kerns oder des roten Kerns zu erreichen. In ähnlicher Weise wird die verbesserte Empfindlichkeit und spektrale Auflösung bei 7 T das Spektrum der zugänglichen Metaboliten erweitern, was eine zuverlässige Trennung von Glu und Gln sowie eine verbesserte Nachweisbarkeit von GABA ermöglicht. Die Teilstudie 7T umfasst folgende Akquisitionen:
- Scout Acquisition zur automatisierten Ausrichtung von Bildgebungs- oder Spektroskopievolumina („Auto Alignment“).
- Struktureller MR-Scan ("MP2RAGE") zur Bildregistrierung, Gewebesegmentierung, Morphometrie kortikaler und subkortikaler Strukturen und zur Messung der longitudinalen Relaxationszeit T1, um Informationen über Myelin und Eisengehalt im Gehirn zu erhalten.
- Suszeptibilitätssensitive Akquisition ("Multi-Echo-FLASH") für Messungen der magnetischen Suszeptibilität (QSM) und R2* zur Gewinnung von Informationen über Eisen und Myelin im Gehirn. Beachten Sie, dass die MP2RAGE- und Multi-Echo-FLASH-Scans zu einer einzigen, gleichzeitigen Erfassung aller Parameter (Suszeptibilität, T1 und R2*) kombiniert werden können, abhängig von den Ergebnissen der ersten Tests bei gesunden Freiwilligen.
Einzelvoxel-Protonen-MRS der Basalganglien und des anterioren cingulären Kortex mit sowohl direkten als auch bearbeiteten Akquisitionen, um Konzentrationsschätzungen von lokalem Glu, Gln und GABA zu erhalten.
10 ml venöses Blut werden von allen Probanden (GTS-Patienten und gesunden Kontrollpersonen) zum Zeitpunkt der Untersuchung zur anschließenden Messung des Ferritinspiegels im Blut entnommen. Diese Werte werden mit den Ergebnissen von Empfindlichkeitsmessungen des Gehirneisens verglichen.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Kontakte und Standorte
Studienkontakt
- Name: Harald E Möller, PhD
- Telefonnummer: +49 341 9940-2212
- E-Mail: moeller@cbs.mpg.de
Studieren Sie die Kontaktsicherung
- Name: Dimitrios Gkotsoulias, M.Sc.
- Telefonnummer: +49 341 9940-186
- E-Mail: gkotsoulias@cbs.mpg.de
Studienorte
-
-
-
Leipzig, Deutschland, 04103
- Max Planck Institute for Human Cognitive and Brain Sciences
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-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Probenahmeverfahren
Studienpopulation
Beschreibung
GTS-Gruppe:
Einschlusskriterien:
- GTS nach DSM-IV-TR Kriterien
- leichte oder mäßige Tics
- Drogenfrei für mindestens 4 Wochen vor der Untersuchung
Ausschlusskriterien:
- schwere Tics im Kopf und/oder Gesicht
- Psychopharmaka innerhalb von 4 Wochen vor der Untersuchung
- Alkoholkonsum in den 24 Stunden vor der Untersuchung
- Konsum von Cannabis in den 24 Stunden vor der Untersuchung
- Schwangerschaft
- Allgemeine Kontraindikationen für MRT-Untersuchungen
Kontrollgruppe:
Einschlusskriterien:
- keine bekannte neurologische oder psychiatrische Erkrankung
Ausschlusskriterien:
- Psychopharmaka innerhalb von 4 Wochen vor der Untersuchung
- Alkoholkonsum in den 24 Stunden vor der Untersuchung
- Konsum von Cannabis in den 24 Stunden vor der Untersuchung
- Schwangerschaft
- Allgemeine Kontraindikationen für MRT-Untersuchungen
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Beobachtungsmodelle: Fallkontrolle
- Zeitperspektiven: Interessent
Kohorten und Interventionen
Gruppe / Kohorte |
Intervention / Behandlung |
---|---|
GTS-Patientengruppe
Kohorte von erwachsenen GTS-Patienten, Männer und Frauen, Altersspanne von 18 bis 50 Jahren
|
MRT- und MRS-Untersuchung bei 7 Tesla; Protokolldauer von ca.
75min
|
Kontrollgruppe
Kohorte gesunder Kontrollpersonen, männlich und weiblich, Altersbereich 18 bis 50 Jahre
|
MRT- und MRS-Untersuchung bei 7 Tesla; Protokolldauer von ca.
75min
|
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
---|---|---|
Subkortikale magnetische Suszeptibilität als Eisen-Proxy des Gehirns
Zeitfenster: Die Anfälligkeit wird bis zum Abschluss der Studie gemessen, durchschnittlich nach 6 Monaten
|
Eisenspeicher in subkortikalen Strukturen sind bei GTS-Patienten verändert
|
Die Anfälligkeit wird bis zum Abschluss der Studie gemessen, durchschnittlich nach 6 Monaten
|
Effektive transversale Relaxationsrate, R2*, als Gehirn-Eisen-Proxy
Zeitfenster: R2* wird bis zum Studienabschluss gemessen, durchschnittlich 6 Monate
|
R2* in subkortikalen Strukturen ist bei GTS-Patienten verändert
|
R2* wird bis zum Studienabschluss gemessen, durchschnittlich 6 Monate
|
Konzentration von Glutamat (Glu) und Glutamat plus Glutamin (Glx)
Zeitfenster: Glu und Glx werden bis zum Abschluss der Studie gemessen, durchschnittlich 6 Monate
|
Die Glu- und Glx-Spiegel sind bei GTS-Patienten im Striatum und im cingulären Cortex verändert
|
Glu und Glx werden bis zum Abschluss der Studie gemessen, durchschnittlich 6 Monate
|
Konzentration von Glutamin (Gln)
Zeitfenster: Gln wird bis zum Abschluss der Studie gemessen, durchschnittlich nach 6 Monaten
|
Die Gln-Spiegel sind bei GTS-Patienten im Striatum und im cingulären Kortex verändert
|
Gln wird bis zum Abschluss der Studie gemessen, durchschnittlich nach 6 Monaten
|
Konzentration von γ-Aminobutyrat (GABA)
Zeitfenster: GABA wird bis zum Abschluss der Studie gemessen, durchschnittlich 6 Monate
|
Die GABA-Spiegel sind bei GTS-Patienten im Striatum und im cingulären Kortex verändert
|
GABA wird bis zum Abschluss der Studie gemessen, durchschnittlich 6 Monate
|
Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
---|---|---|
Plasma-Ferritinspiegel
Zeitfenster: Eine Plasmaprobe wird bis zum Abschluss der Studie analysiert, durchschnittlich 6 Monate
|
Bei GTS-Patienten ist das Blutferritin verändert
|
Eine Plasmaprobe wird bis zum Abschluss der Studie analysiert, durchschnittlich 6 Monate
|
Mitarbeiter und Ermittler
Ermittler
- Hauptermittler: Harald E Möller, PhD, Max Planck Institute for Human Cognitive and Brain Sciences
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
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- Kanaan AS, Gerasch S, Garcia-Garcia I, Lampe L, Pampel A, Anwander A, Near J, Moller HE, Muller-Vahl K. Pathological glutamatergic neurotransmission in Gilles de la Tourette syndrome. Brain. 2017 Jan;140(1):218-234. doi: 10.1093/brain/aww285. Epub 2016 Dec 22.
- Forde NJ, Kanaan AS, Widomska J, Padmanabhuni SS, Nespoli E, Alexander J, Rodriguez Arranz JI, Fan S, Houssari R, Nawaz MS, Rizzo F, Pagliaroli L, Zilhao NR, Aranyi T, Barta C, Boeckers TM, Boomsma DI, Buisman WR, Buitelaar JK, Cath D, Dietrich A, Driessen N, Drineas P, Dunlap M, Gerasch S, Glennon J, Hengerer B, van den Heuvel OA, Jespersgaard C, Moller HE, Muller-Vahl KR, Openneer TJ, Poelmans G, Pouwels PJ, Scharf JM, Stefansson H, Tumer Z, Veltman DJ, van der Werf YD, Hoekstra PJ, Ludolph A, Paschou P. TS-EUROTRAIN: A European-Wide Investigation and Training Network on the Etiology and Pathophysiology of Gilles de la Tourette Syndrome. Front Neurosci. 2016 Aug 23;10:384. doi: 10.3389/fnins.2016.00384. eCollection 2016.
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Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
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- Psychische Störungen
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Andere Studien-ID-Nummern
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Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
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Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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Bausch Health Americas, Inc.Zurückgezogen
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Fondazione I.R.C.C.S. Istituto Neurologico Carlo...Ministry of Health, ItalyAbgeschlossenTourette Syndrom | Tourett syndrom | Tourette-Störung | Gilles-de-la-Tourette-SyndromItalien
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