Gilles de la Touretten oireyhtymän patofysiologian tutkimukset. Osa 2: 7T MRI

State of the Art

Gilles de la Touretten oireyhtymälle (GTS) on tunnusomaista motoriset ja äänelliset tikit, jotka on määritelty nopeiksi, tottumuiksi, purskemaisia ​​liikkeitä tai lausumia, jotka tyypillisesti matkivat normaalin käyttäytymisen fragmentteja. Potilaat raportoivat usein epämiellyttävistä, ennakoivista halutuntemuksista ennen tics-oireita, jotka lievittyvät niiden suorittamisesta. Vaikka GTS:n terapeuttinen kirjo on viime aikoina laajentunut, nykyiset hoitostrategiat ovat usein epätyydyttäviä, mikä aiheuttaa tarpeen selvittää taustalla olevaa patofysiologiaa edelleen.

Nykyisissä GTS-patofysiologian malleissa oireiden uskotaan syntyvän tiettyjen striataalisten hermosolujen klustereiden epäasianmukaisen aktivoinnin seurauksena, mikä johtaa purskemaiseen talamokortikaalisen tuotannon estymiseen. Suurin osa nykyisestä kirjallisuudesta viittaa säätelemättömään dopaminergiseen järjestelmään. Tätä tukevat kliiniset todisteet tic-häiriöiden paranemisesta dopamiiniantagonistien, synteesisalpaajien tai heikentävien lääkkeiden annon jälkeen ja oireiden pahenemisesta dopaminergisten stimulanttien annon jälkeen. Dopamiini ajaa liikettä aktivoimalla suoran, netto-kiihottavan tyvigangliareitin, johon liittyy dopamiinireseptori D1, tai epäsuoran netto-inhiboivan tyvigangliareitin, johon liittyy dopamiinireseptori D2. Tällä hetkellä valtaosa psykoosilääkkeistä, joita käytetään GTS:n tikkien hoitoon, tähtää D2-reseptoriin, aripipratsoli, risperidoni ja pimotsidi ovat selektiivisiä D2-reseptorin antagonisteja ja haloperidoli pääasiassa D2-reseptorin antagonisteja. Viimeaikaiset satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset osoittavat kuitenkin lupaavia tuloksia selektiivisen dopamiinireseptorin D1-antagonistin ekopipaamin suhteen.

Metodologisesti vaihteleva työ on paljastanut, että potilailla, joilla on GTS, on muutoksia (i) D2-reseptoritiheydessä tai -sitoutumisessa, (ii) Dopamine Active Transporter (DAT) -tiheydessä/sitoutumisessa ja (iii) faasisessa dopamiinin siirtymisessä striataal- ja kortikaalialueilla. Hyvin pieni määrä post mortem -tutkimuksia viittaa edelleen mahdollisiin poikkeavuuksiin D1- (ja D2- ja DAT-)-reseptoritiheyksissä aivokuoren alueilla. Vaikka tämä olisi linjassa selektiivisten D1-reseptoriantagonistien terapeuttisen tehokkuuden kanssa, perusteellinen kokeellinen varmistus puuttuu. Erityisesti GTS-potilaiden D1-reseptoreita ei ole vielä tutkittu in vivo, mikä viittaa lisätutkimuksen tarpeeseen.

Sekä postsynaptisten että presynaptisten mekanismien on oletettu tarjoavan selityksiä yllä oleville havainnoille:

1. Yliherkkiä postsynaptisia dopamiinireseptoreita ehdotettiin erityisesti selittämään löydöksiä homovanilliinihapon (HVA) alentumisesta aivo-selkäydinnesteessä (CSF) GTS:ssä huolimatta hyperdopaminergisen järjestelmän lähtökohdista. Tämän näkemyksen paikkansapitävyys on kyseenalaistettu, koska lääkitys voi sekoittaa HVA-tasoja, ja aiemmat positroniemissiotomografia (PET) -tutkimukset dopamiinireseptoreista (vaikkakin todennäköisesti osallistuvat GTS:n neurobiologiaan) ovat tuottaneet epäjohdonmukaisia ​​tuloksia.
2. Dopamiinin hyperinnervaatiota, toisin sanoen striataalisten dopamiinipäätteiden ylimäärää, ehdotettiin heijastavan havaintoja yleisesti lisääntyneestä sitoutumisesta DAT:hen ja vesikulaariseen monoamiinikuljettajatyyppiin 2 (VMAT2).
3. Tonic-faasin toimintahäiriö edellyttää alentuneita tonic-dopamiinitasoja sekä hyperresponsiivista (piikistä riippuvaa) faasista dopaminergistä järjestelmää. Matala toninen dopamiinisävy voi johtua yliaktiivisesta DAT:sta, joka estää tehokkaan vuotamisen ekstrasynaptiseen tilaan ja/tai muuttuneesta presynaptisesta dopamiini-D2-autoreseptorin sitoutumisesta.

Tällaisten dopamiinille ominaisten näkökohtien lisäksi voidaan olettaa, että jos dopaminerginen poikkeavuus olisi läsnä, myös muissa välittäjäainejärjestelmissä esiintyisi häiriöitä. Erityisesti tähän viittaavat (i) läheinen synergia, joka esiintyy kiihottavien, inhiboivien ja moduloivien välittäjäainejärjestelmien välillä striatumissa ja koko aivoissa; ja (ii) glutamaatin (Glu) ja y-aminovoihapon (GABA) välillä oleva toisistaan ​​riippuvainen metabolinen suhde ei-neuroaktiivisen metabolisen välituotteen glutamiinin (Gln) kautta. Lisäksi dopaminergisten ytimien epäsäännöllisellä afferentilla modulaatiolla olisi syvällisiä vaikutuksia tonisiseen/faasiseen dopaminergiseen vapautumiseen striatumissa ja myöhemmän talamokortikaalisen tuotannon säätelyyn. Johdonmukaisesti erilliset ryhmät ovat osoittaneet, että aikuisilla potilailla, joilla on GTS, on muutoksia GABAergisessä järjestelmässä aivokuoren alueilla käyttämällä in vivo protoni (1H) magneettiresonanssispektroskopiaa (MRS) ja subkortikaalisilla alueilla käyttämällä PET:tä. Käyttäen 1H MRS:ää tutkijat havaitsivat äskettäin Gln:n Gln-pitoisuuksien ja Glu:n plus Gln:n (Glx) summan alenemisen GTS-potilailla sekä negatiivisia korrelaatioita striataalisen Gln:n ja ticin todellisen vaikeusasteen välillä sekä talamuksen Glu:n ja ennakoivien pakotteiden välillä. Vaikka nämä havainnot eivät sulje pois vaihtoehtoisia mekanismeja, ne tukevat hypoteesia tonic/faasisen dopaminergisen signaloinnin dynamiikan muutoksesta, koska krooniset häiriöt subkortikaalisen GABA-Glu-Gln-syklin virrassa voivat johtaa spatiaalisesti fokalisoituihin muutoksiin kiihotuksissa. ja inhiboivat välittäjäainesuhteet.

Toinen dopamiinineurobiologian näkökohta, joka on viime aikoina herättänyt kiinnostusta neurokuvantamisen yhteydessä, on suhde aivojen rautaan. Myelinaatiota ja soluhengitystä tukevan aivojen rauta on ratkaisevan tärkeä välittäjäaineiden, erityisesti dopamiinin, synteesille. Se varastoituu ensisijaisesti ferritiininä ja lokalisoituu yhdessä dopamiinirakkuloiden kanssa, joiden pitoisuus on suurin dopamiinipitoisissa tyviganglioissa ja keskiaivoissa. Koska tärkeimmillä aivojen rautayhdisteillä on (super)paramagneettisia ominaisuuksia, ne voidaan havaita susceptibility-sensitive magnetic resonance (MR) -tekniikoilla, kuten kvantitatiivisella susceptibiliteettikartoituksella (QSM) tai mittaamalla tehokkaat tai reversiibelit poikittaisrelaksaationopeudet, R2* tai R2', vastaavasti. Äskettäinen multimodaalinen kuvantaminen, joka kohdistui (normaaliin) aivojuovion dopamiinijärjestelmän kehitysmuutoksiin, osoitti, että R2'-pohjaiset arviot kudosten rautapitoisuudesta liittyivät presynaptisen vesikulaarisen dopamiinin hiili-11 [11C]dihydrotetrabenatsiini-PET:hen. Tämä viittaa siihen, että herkkyysherkkä MR-kuvaus (MRI), joka ei vaadi suonensisäisesti levitettävää radiomerkkiainetta, voisi toimia välityspalvelimena tiedon saamiseksi dopamiinista, joka voisi korvata HVA-mittaukset CSF:ssä ilman samoja sekaannuksia. Viime aikoina tutkijat ovat jo saaneet alustavia viitteitä häiriintyneestä raudan homeostaasista GTS-potilailla, mikä on osoituksena seerumin ferritiinin vähenemisestä ja magneettisesta herkkyydestä striatumissa ja muissa aivokuoren rakenteissa.

Tavoitteet ja hypoteesit

Jatkona aiemmille tutkimuksille tutkijat suunnittelevat tekevänsä MRI- ja MRS-tutkimuksia GTS-potilaille verrattuna ikään ja sukupuoleen vastaaviin terveisiin verrokkeihin tämän yhdistetyn tutkimuksen osassa 2. Tämä sisältää (epäsuoraa) tietoa eri välittäjäainejärjestelmien (Glu ja GABA) vuorovaikutuksesta sekä aivojen raudan roolista GTS:ssä.

Erityisesti tutkijat aikovat käyttää (i) raudalle herkkiä MRI-tekniikoita, kuten QSM- ja R2*-kartoitusta; ja (ii) 1H MRS tavanomaisilla yhden vokselin tekniikoilla ja spektrin muokkausmenetelmillä neurokemiallisten profiilien ja kvantitatiivisten tietojen saamiseksi Glu:sta, Gln:stä ja GABA:sta striatumissa ja aivokuoressa.

Neuropsykologiset testit:

MR- ja/tai PET-tutkimusten yhteydessä kaikille potilaille suoritetaan vakiintunut, kattava testiparisto yksityiskohtaista kliinistä arviointia varten, mukaan lukien tic-oireiden vakavuus tai muiden sairauksien esiintyminen. Nämä testit voidaan suorittaa verkossa videokonferenssikyselynä, ja ne sisältävät:

• DSM-IV-oireluettelo tarkkaavaisuushäiriöille (ADHD), raivokohtauskyselylomake (RAQ), Pittsburghin unen laatuindeksi (PSQI);
• Kliiniset arvosanat: Yalen globaali tic-vakavuusasteikko (YGTSS-R), Yalen-ruskean pakko-oireinen asteikko (Y-BOCS), kliininen globaali impressioasteikko (CGI).
• Itsearviointikyselylomakkeet: aikuisten tic-kyselylomake (ATQ), Beckin masennuskartoitus (BDI), Beckin ahdistuskartoitus (BAI), Connersin aikuisten ADHA-luokitusasteikot (CAARS), autismispektriosamäärä (AQ); esimotorinen kehotus tics-asteikkoon (PUTS), GTS-elämänlaatuasteikkoon (GTS-QOL).

MR-tutkimukset osassa 2 (7T MR):

MR-skannaus 7 Teslassa suoritetaan korkeamman magneettikentän lisääntyneen herkkyyden hyödyntämiseksi. Erityisesti tämä parantaa herkkyysherkkien MR-tekniikoiden herkkyyttä, mikä mahdollistaa submillimetrin spatiaalisen resoluution saavuttamisen pienten aivokuoren alaisten rakenteiden, kuten subtantia nigran, subtalamisen tuman tai punaisen ytimen, segmentoimiseksi paremmin. Samoin parantunut herkkyys ja spektriresoluutio 7 T:ssa laajentaa saatavilla olevien metaboliittien valikoimaa, mikä mahdollistaa Glu:n ja Gln:n luotettavan erottamisen sekä GABA:n paremman havaittavuuden. 7T-alatutkimus sisältää seuraavat hankinnat:

• Scout-hankinta kuvantamis- tai spektroskopiatilavuuksien automaattista kohdistusta varten ("automaattinen kohdistus").
• Rakenteellinen MR-skannaus ("MP2RAGE") kuvan rekisteröintiä, kudossegmentointia, aivokuoren ja subkortikaalirakenteiden morfometriaa ja pitkittäisen rentoutumisajan T1 mittaamista varten tiedon saamiseksi myeliini- ja aivojen rautapitoisuudesta.
• Susceptibility-sensitive tunnistus ("multi-echo FLASH") magneettisen suskeptiibiliteetti (QSM) ja R2* mittauksiin saadakseen tietoa aivojen raudasta ja myeliinistä. Huomaa, että MP2RAGE- ja multi-echo FLASH -skannaukset voidaan yhdistää yhdeksi, samanaikaiseksi kaikkien parametrien (herkkyys, T1 ja R2*) havainnointiin terveillä vapaaehtoisilla tehtyjen alkutestien tuloksista riippuen.

• Yksi vokselin protoni MRS tyviganglioista ja anteriorista cingulaattikuoresta sekä suorilla että muokatuilla hankinnoilla paikallisten Glu-, Gln- ja GABA-pitoisuuksien arvioimiseksi.

  Kaikilta koehenkilöiltä (GTS-potilaat ja terveet kontrollit) kerätään 10 ml laskimoverta tutkimuksen aikana myöhempää veren ferritiinitason mittausta varten. Näitä tasoja verrataan aivojen raudan herkkyyteen liittyvien mittausten tuloksiin.