Gilles de la Tourette 증후군의 병태생리에 대한 조사. 파트 2: 7T MRI

최신 기술

GTS(Gilles de la Tourette Syndrome)는 운동 및 음성 틱의 존재를 특징으로 하며, 이는 일반적으로 정상적인 행동의 일부를 모방하는 빠르고 습관적이며 폭발적인 움직임 또는 발화로 정의됩니다. 환자들은 종종 틱을 실행하면 완화되는 불쾌한 전조 충동 감각을 보고합니다. 최근 GTS의 치료 스펙트럼이 확대되고 있지만 현재의 치료 전략은 종종 만족스럽지 않아 근본적인 병태 생리학에 대한 추가 설명이 필요합니다.

GTS 병태생리학의 현재 모델에서 증상은 선조체 뉴런의 특정 클러스터의 부적절한 활성화의 결과로 발생하는 것으로 생각되며, 이는 시상피질 출력의 파열과 같은 탈억제를 초래합니다. 현재 문헌의 대부분은 조절 장애가 있는 도파민 시스템을 시사합니다. 이는 도파민 길항제, 합성 차단제 또는 고갈 약물 투여 후 틱이 개선되고 도파민 자극제 투여 후 증상이 악화된다는 임상 증거에 의해 뒷받침됩니다. 도파민은 도파민 수용체 D1을 포함하는 직접적인 순수 흥분성 기저핵 경로 또는 도파민 수용체 D2를 포함하는 간접적인 순 억제성 기저핵 경로를 활성화하여 움직임을 유도합니다. 현재 GTS의 틱 치료에 사용되는 대부분의 항정신병약은 D2 수용체를 목표로 하며, 아리피프라졸, 리스페리돈 및 피모지드는 선택적 D2 수용체 길항제이고 할로페리돌은 주로 D2 수용체 길항제입니다. 그러나 최근의 무작위 통제 시험은 선택적 도파민 수용체 D1 길항제인 에코피팜에 대한 유망한 결과를 보여줍니다.

방법론적으로 다양한 연구를 통해 GTS 환자가 (i) D2 수용체 밀도 또는 결합, (ii) 도파민 활성 수송체(DAT) 밀도/결합, 및 (iii) 선조체 및 피질 영역에서 위상 도파민 전달에 변화를 보인다는 것이 밝혀졌습니다. 매우 적은 수의 사후 검사는 피질 영역에서 D1(및 D2 및 DAT) 수용체 밀도의 잠재적 이상을 시사합니다. 이것은 선택적 D1 수용체 길항제의 치료 효율과 일치하지만 철저한 실험 검증이 누락되었습니다. 특히, GTS 환자의 D1 수용체는 아직 생체 내에서 조사된 바가 없어 추가적인 연구가 필요함을 시사한다.

시냅스후 및 시냅스전 기전 모두 위의 관찰에 대한 설명을 제공하기 위해 가정되었습니다.

1. 과다도파민성 시스템의 전제에도 불구하고 GTS의 뇌척수액(CSF)에서 호모바닐산(HVA) 수준이 감소한 결과를 설명하기 위해 초민감성 시냅스 후 도파민 수용체가 제안되었습니다. HVA 수준이 약물에 의해 혼동될 수 있고 도파민 수용체에 대한 이전의 양전자 방출 단층 촬영(PET) 연구(GTS의 신경생물학에 관련되었을 가능성이 있음에도 불구하고)가 일관성 없는 결과를 생성했기 때문에 이 견해의 타당성에 의문이 제기되었습니다.
2. Dopamine hyperinnervation, 즉 striatal dopamine terminals의 과잉은 DAT 및 vesicular monoamine transporter type 2 (VMAT2)에 대한 일반적으로 증가된 결합의 관찰을 반영하기 위해 제안되었습니다.
3. 강장-위상 기능 장애는 감소된 강직 도파민 수준과 과민성(스파이크 의존) 위상 도파민 시스템을 가정합니다. 낮은 토닉 도파민 톤은 과잉 활성 DAT가 시냅스 외 공간 및/또는 변경된 시냅스 전 도파민 D2 자동 수용체 결합으로의 효율적인 유출을 방지하여 발생할 수 있습니다.

도파민에 특정한 이러한 고려 사항과는 별도로 도파민 작동 이상이 존재하는 경우 다른 신경 전달 물질 시스템도 동요를 나타낼 것이라고 가정할 수 있습니다. 특히, 이것은 (i) 선조체 내 및 뇌 전체에 걸쳐 흥분성, 억제성 및 조절성 신경전달물질 시스템 사이에 나타나는 긴밀한 시너지 효과; 및 (ii) 비신경활성 대사 중간체 글루타민(Gln)을 통해 글루타메이트(Glu)와 γ-아미노부티르산(GABA) 사이에 나타나는 상호의존적 대사 관계. 더욱이, 도파민성 핵의 불규칙한 구심성 조절은 선조체에서의 긴장성/위상성 도파민성 방출 및 이후의 시상피질 출력의 조절에 중대한 영향을 미칠 것이다. 일관되게 별도의 그룹은 GTS를 가진 성인 환자가 생체 내 양성자 (1H) 자기 공명 분광법 (MRS)을 사용하는 피질 영역과 PET를 사용하는 피질 하부 영역에서 GABAergic 시스템 내에서 변경을 나타냄을 입증했습니다. 1H MRS를 사용하여 조사관은 최근 GTS 환자에서 Gln의 선조체 농도와 Glu + Gln(Glx)의 합의 감소뿐만 아니라 선조체 Gln과 실제 틱 중증도 사이 및 시상 Glu와 사전 모니터링 충동 사이의 음의 상관관계를 발견했습니다. 이러한 발견이 대체 메커니즘을 배제하지는 않지만, 피질하 GABA-Glu-Gln 주기 플럭스의 만성 섭동이 흥분성에서 공간적으로 집중된 변경으로 이어질 수 있기 때문에 강장/위상 도파민 신호의 역학 변화에 대한 가설을 뒷받침합니다. 및 억제성 신경전달물질 비율.

최근 신경 영상의 맥락에서 관심을 얻은 도파민 신경 생물학의 또 다른 측면은 뇌 철과의 관계입니다. 수초화 및 세포 호흡을 지원하는 것 외에도 뇌 철분은 신경 전달 물질, 특히 도파민의 합성에 중요합니다. 주로 페리틴으로 저장되며 도파민이 풍부한 기저핵과 중뇌에 가장 많이 집중되어 있는 도파민 소포와 함께 국소화됩니다. 주요 뇌 철 화합물은 (초)상자성 특성을 가지므로 정량적 자화율 매핑(QSM) 또는 유효 또는 가역적 횡단 이완 속도, R2*의 측정과 같은 자화율에 민감한 자기 공명(MR) 기술을 통해 감지할 수 있습니다. 또는 R2', 각각. 선조체 도파민 시스템의 (정상적인) 발달 변화를 목표로 한 최근의 다중 모드 이미징은 조직 철 함량의 R2' 기반 추정치가 presynaptic vesicular dopamine의 탄소-11 [11C]dihydrotetrabenazine PET와 연관되어 있음을 보여주었습니다. 이는 정맥 내 방사성 추적자를 필요로 하지 않는 감수성 민감성 MR 영상(MRI)이 동일한 혼란을 공유하지 않고 CSF에서 HVA 측정을 대체할 수 있는 도파민에 대한 정보를 얻기 위한 프록시 역할을 할 수 있음을 시사합니다. 보다 최근에 조사자들은 선조체 및 추가 피질 하부 구조에서 감소된 혈청 페리틴 및 자기 감수성에 의해 입증되는 바와 같이 GTS 환자에서 방해된 철 항상성의 예비 징후를 이미 얻었습니다.

목적과 가설

이전 조사를 계속하면서 연구자들은 이 통합 연구의 파트 2 내에서 연령 및 성별이 일치하는 건강한 대조군과 비교하여 GTS 환자에서 MRI 및 MRS로 검사를 수행할 계획입니다. 여기에는 다양한 신경 전달 물질 시스템(Glu 및 GABA)의 상호 작용에 대한 (간접적인) 정보와 GTS에서 뇌 철분의 역할에 대한 정보가 포함됩니다.

특히 연구자들은 (i) QSM 및 R2* 매핑과 같은 철에 민감한 MRI 기술; 및 (ii) 선조체 및 피질 영역에서 Glu, Gln 및 GABA에 대한 신경화학적 프로파일 및 정량적 정보를 얻기 위한 표준 단일 복셀 기술 및 스펙트럼 편집 방법을 사용한 1H MRS.

신경심리학적 검사:

MR 및/또는 PET 검사 시 틱의 중증도 또는 동반 질환의 존재를 포함하여 자세한 임상 평가를 위해 모든 환자에게 확립된 종합 테스트 배터리가 수행됩니다. 이러한 테스트는 화상 회의 설문지로 온라인으로 수행할 수 있으며 다음을 포함합니다.

• 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD)에 대한 DSM-IV-증상 목록, 분노 발작 설문지(RAQ), 피츠버그 수면 질 지수(PSQI);
• 임상 평가: Yale 전역 틱 심각도 척도(YGTSS-R), Yale-Brown 강박 척도(Y-BOCS), 임상 전역 인상 척도(CGI).
• 자가 평가 설문지: 성인 틱 설문지(ATQ), Beck 우울증 목록(BDI), Beck 불안 목록(BAI), Conners 성인 ADHA 등급 척도(CAARS), 자폐 스펙트럼 지수(AQ); 틱 척도(PUTS)에 대한 운동 전 충동 척도, GTS 삶의 질 척도(GTS-QOL).

2부 내의 MR 시험(7T MR):

더 높은 자기장에서 사용할 수 있는 향상된 감도를 활용하기 위해 7 Tesla에서 MR 스캐닝이 수행됩니다. 특히, 이것은 흑질, 시상하핵 또는 적핵과 같은 작은 피질하 구조의 더 나은 세분화를 위해 밀리미터 미만의 공간 분해능을 달성할 수 있게 해주는 자화율에 민감한 MR 기술의 감도를 향상시킬 것입니다. 유사하게, 7T에서 향상된 감도와 스펙트럼 분해능은 접근 가능한 대사물의 범위를 확장하여 Glu와 Gln의 안정적인 분리와 GABA의 향상된 검출 가능성을 허용합니다. 7T 하위 연구는 다음 인수로 구성됩니다.

• 이미징 또는 분광학 볼륨의 자동 정렬을 위한 Scout 획득("자동 정렬").
• 구조적 MR 스캔("MP2RAGE") 이미지 등록, 조직 세분화, 피질 및 피질 하부 구조의 형태측정, 및 미엘린 및 뇌 ​​철 함량에 대한 정보를 얻기 위한 세로 이완 시간 T1 측정.
• 자화율(QSM) 및 R2* 측정을 위한 자화율 민감 획득("다중 에코 플래시")으로 뇌 철 및 미엘린에 대한 정보를 얻습니다. MP2RAGE 및 다중 에코 FLASH 스캔은 건강한 지원자의 초기 테스트 결과에 따라 모든 매개변수(감수성, T1 및 R2*)의 단일 동시 획득으로 결합될 수 있습니다.

• 로컬 Glu, Gln 및 GABA의 농도 추정치를 얻기 위해 직접 및 편집된 획득이 있는 기저핵 및 전대상피질의 단일 복셀 양성자 MRS.

  후속 혈중 페리틴 수치 측정을 위해 검사 시점에 모든 피험자(GTS 환자 및 건강한 대조군)로부터 10ml의 정맥혈을 채취합니다. 이 수준은 뇌 철분의 감수성 관련 측정 결과와 비교됩니다.