Undersökningar av patofysiologin för Gilles de la Tourettes syndrom. Del 2: 7T MRI

Toppmodern

Gilles de la Tourettes syndrom (GTS) kännetecknas av närvaron av motoriska och vokala tics, vilka har definierats som snabba, vanemässiga, burstliknande rörelser eller yttranden som vanligtvis efterliknar fragment av normalt beteende. Patienter rapporterar ofta om obehagliga förnimmelser av trängsel som föregår tics som lindras genom att de utförs. Även om det terapeutiska spektrumet för GTS nyligen har expanderat, är nuvarande behandlingsstrategier ofta otillfredsställande, vilket framkallar behovet av ytterligare klargörande av den underliggande patofysiologin.

I nuvarande modeller av GTS-patofysiologi tros symtom uppstå som ett resultat av olämplig aktivering av specifika kluster av striatala neuroner, vilket leder till en burst-liknande disinhibering av thalamokortikal produktion. Huvuddelen av aktuell litteratur tyder på ett dysregulerat dopaminergt system. Detta stöds av kliniska bevis på förbättringar av tics efter administrering av dopaminantagonister, syntesblockerare eller utarmningsläkemedel, och förvärring av symtom efter administrering av dopaminerga stimulantia. Dopamin driver rörelse genom att aktivera en direkt, netto excitatorisk basalganglierväg som involverar dopaminreceptorn D1 eller en indirekt, nettohämmande basalganglierväg som involverar dopaminreceptorn D2. För närvarande syftar den stora majoriteten av de antipsykotika som används för behandling av tics vid GTS till D2-receptorn, där aripiprazol, risperidon och pimozid är selektiva D2-receptorantagonister och haloperidol är huvudsakligen en D2-receptorantagonist. Nya randomiserade kontrollerade studier indikerar dock ytterligare lovande resultat för den selektiva dopaminreceptorn D1-antagonisten ekopipam.

Metodologiskt varierat arbete har avslöjat att patienter med GTS uppvisar förändringar i (i) D2-receptordensitet eller bindning, (ii) Dopamine Active Transporter (DAT) densitet/bindning och (iii) fasisk dopaminöverföring i striatala och kortikala regioner. Ett mycket litet antal obduktionsundersökningar tyder vidare på potentiella abnormiteter i D1 (och D2 och DAT) receptortätheter i kortikala regioner. Även om detta skulle vara i linje med den terapeutiska effektiviteten hos selektiva D1-receptorantagonister, saknas grundlig experimentell verifiering. I synnerhet har D1-receptorer hos GTS-patienter ännu inte undersökts in vivo, vilket tyder på ett behov av ytterligare forskning.

Både postsynaptiska och presynaptiska mekanismer har postulerats för att ge förklaringar till ovanstående observationer:

1. Superkänsliga postsynaptiska dopaminreceptorer föreslogs, särskilt för att förklara fynden av minskade nivåer av homovanillinsyra (HVA) i cerebrospinalvätska (CSF) i GTS trots antagandet om ett hyperdopaminergt system. Giltigheten av denna uppfattning har ifrågasatts eftersom HVA-nivåer kan förvirras av medicinering, och tidigare studier av positronemissionstomografi (PET) på dopaminreceptorer (även om sannolikt är involverade i neurobiologin av GTS) har gett inkonsekventa resultat.
2. Dopamin hyperinnervation, det vill säga ett överflöd av striatala dopaminterminaler föreslogs för att återspegla observationer av generellt ökad bindning till DAT och till den vesikulära monoamintransportören typ 2 (VMAT2).
3. Tonisk-fasisk dysfunktion förutsätter minskade toniska dopaminnivåer såväl som ett hyperresponsivt (spikberoende) fasiskt dopaminergt system. En låg tonisk dopaminton kan orsakas av en överaktiv DAT som förhindrar effektivt spill till det extrasynaptiska utrymmet och/eller förändrad presynaptisk dopamin D2-autoreceptorbindning.

Bortsett från sådana överväganden som är specifika för dopamin kan man postulera att om en dopaminerg abnormitet var närvarande, skulle andra neurotransmittorsystem också uppvisa störningar. I synnerhet föreslås detta av (i) den nära synergin som uppvisas mellan excitatoriska, hämmande och modulerande neurotransmittorsystem inom striatum och i hela hjärnan; och (ii) det ömsesidigt beroende metabola förhållandet uppvisat mellan glutamat (Glu) och y-aminosmörsyra (GABA) via den icke-neuroaktiva metaboliska mellanprodukten glutamin (Gln). Dessutom skulle en oregelbunden afferent modulering av dopaminerga kärnor ha djupgående effekter på tonisk/fasisk dopaminerga frisättning i striatum och kontrollen av efterföljande thalamokortikal produktion. Genomgående har separata grupper visat att vuxna patienter med GTS uppvisar förändringar inom det GABAergiska systemet i kortikala regioner med hjälp av in vivo proton (1H) magnetisk resonansspektroskopi (MRS) och subkortikala regioner med PET. Med hjälp av 1H MRS fann forskarna nyligen minskningar i striatala koncentrationer av Gln och summan av Glu plus Gln (Glx) hos GTS-patienter samt negativa korrelationer mellan striatala Gln och faktisk svårighetsgrad av tic och mellan thalamisk Glu och premonitoriska drifter. Även om dessa fynd inte utesluter alternativa mekanismer, ger de stöd till hypotesen om en förändring i dynamiken i den toniska/fasiska dopaminerga signaleringen eftersom kroniska störningar i det subkortikala GABA-Glu-Gln cykelflödet kan leda till rumsligt fokaliserade förändringar i excitatoriska och hämmande neurotransmittorförhållanden.

En annan aspekt av dopaminneurobiologin som nyligen har vunnit intresse i samband med neuroimaging är relationen till hjärnans järn. Förutom att stödja myelinisering och cellandning är hjärnjärn avgörande för syntesen av neurotransmittorer, särskilt dopamin. Det lagras primärt som ferritin och samlokaliseras med dopaminvesiklar som har den största koncentrationen i de dopaminrika basala ganglierna och mellanhjärnan. Eftersom de viktigaste järnföreningarna i hjärnan har (super)paramagnetiska egenskaper, kan de detekteras via känslighetskänsliga magnetiska resonanstekniker (MR), såsom kvantitativ susceptibilitetskartläggning (QSM) eller mätningar av den effektiva eller reversibla transversella relaxationshastigheten, R2* eller R2', respektive. Nyligen genomförd multimodal avbildning inriktad på (normala) utvecklingsförändringar av det striatala dopaminsystemet visade att R2'-baserade uppskattningar av järninnehåll i vävnaden var associerade med kol-11 [11C]dihydrotetrabenazin PET av presynaptisk vesikulär dopamin. Detta tyder på att känslighetskänslig MR-avbildning (MRI), som inte kräver ett intravenöst applicerat radiospårämne, kan fungera som en proxy för att få information om dopamin som kan ersätta mätningar av HVA i CSF utan att dela samma förvirringar. På senare tid har utredarna redan erhållit preliminära indikationer på störd järnhomeostas hos GTS-patienter, vilket framgår av minskat serumferritin och magnetisk känslighet i striatum och ytterligare subkortikala strukturer.

Mål och hypoteser

I fortsättningen av tidigare undersökningar planerar utredarna att utföra undersökningar med MRT och MRS hos GTS-patienter i jämförelse med ålders- och könsmatchade friska kontroller inom del 2 av denna kombinerade studie. Detta inkluderar (indirekt) information om samspelet mellan olika signalsubstanssystem (Glu och GABA), samt om hjärnans roll i GTS.

I synnerhet planerar utredarna att använda (i) järnkänsliga MRI-tekniker, såsom QSM och R2*-kartläggning; och (ii) 1H MRS med standardmetoder för enkelvoxel och spektralredigeringsmetoder, för att erhålla neurokemiska profiler och kvantitativ information om Glu, Gln och GABA i striatum och kortikala områden.

Neuropsykologiska tester:

Vid tidpunkten för MR- och/eller PET-undersökningarna kommer ett etablerat, omfattande testbatteri att utföras med alla patienter för en detaljerad klinisk bedömning, inklusive svårighetsgraden av tics eller förekomsten av komorbiditeter. Dessa tester kan utföras online som ett frågeformulär för videokonferens och inkluderar:

• DSM-IV-symtomlista för ADHD (Attention Deficit Hyperactivity Disorder), rage attack questionnaire (RAQ), Pittsburgh sleep quality index (PSQI);
• Kliniska betyg: Yales globala skala för tic-allvarlighet (YGTSS-R), Yale-Brown obsessiv-kompulsiv skala (Y-BOCS), klinisk global intrycksskala (CGI).
• Frågeformulär för självutvärdering: frågeformulär för vuxna tics (ATQ), Beck depression inventering (BDI), Beck ångest inventering (BAI), Conners ADHA betygsskalor för vuxna (CAARS), autismspektrumkvot (AQ); premotory urge for tics scale (PUTS), GTS quality of life scale (GTS-QOL).

MR-prov inom del 2 (7T MR):

MR-skanning vid 7 Tesla kommer att utföras för att utnyttja den ökade känsligheten som finns vid det högre magnetfältet. I synnerhet kommer detta att förbättra känsligheten hos känslighetskänsliga MR-tekniker, vilket gör det möjligt att uppnå rumsliga upplösningar på submillimeter för bättre segmentering av små subkortikala strukturer, såsom subtantia nigra, subthalamuskärna eller röd kärna. På liknande sätt kommer förbättrad känslighet och spektral upplösning vid 7 T att utöka utbudet av tillgängliga metaboliter, vilket möjliggör tillförlitlig separation av Glu och Gln samt förbättrad detekterbarhet av GABA. 7T-delstudien omfattar följande förvärv:

• Scoutförvärv för automatiserad justering av bild- eller spektroskopivolymer ("auto align").
• Strukturell MR-skanning ("MP2RAGE") för bildregistrering, vävnadssegmentering, morfometri av kortikala och subkortikala strukturer och för att mäta den longitudinella relaxationstiden T1 för att få information om myelin och hjärnans järninnehåll.
• Känslighetskänslig inhämtning ("multi-echo FLASH") för mätningar av den magnetiska känsligheten (QSM) och R2* för att få information om hjärnans järn och myelin. Observera att MP2RAGE- och multi-echo FLASH-skanningar kan kombineras till en enda, samtidig insamling av alla parametrar (känslighet, T1 och R2*) beroende på resultaten av initiala tester hos friska frivilliga.

• Single-voxel proton MRS av basalganglierna och främre cingulate cortex med både direkta och redigerade förvärv för att erhålla koncentrationsuppskattningar av lokala Glu, Gln och GABA.

  10 ml venöst blod kommer att samlas in från alla försökspersoner (GTS-patienter och friska kontroller) vid tidpunkten för undersökningen för efterföljande mätning av ferritinnivåer i blodet. Dessa nivåer kommer att jämföras med resultaten från känslighetsrelaterade mätningar av hjärnjärn.