Badania patofizjologii zespołu Gillesa de la Tourette'a. Część 2: 7T MRI

Stan techniki

Zespół Gillesa de la Tourette'a (GTS) charakteryzuje się obecnością tików ruchowych i głosowych, które zostały zdefiniowane jako szybkie, nawykowe, gwałtowne ruchy lub wypowiedzi, które zazwyczaj naśladują fragmenty normalnego zachowania. Pacjenci często zgłaszają nieprzyjemne odczucie poprzedzające tiki, które ustępują po ich wykonaniu. Chociaż spektrum terapeutyczne GTS ostatnio się poszerza, obecne strategie leczenia są często niezadowalające, co prowokuje potrzebę dalszego wyjaśnienia podstawowej patofizjologii.

W obecnych modelach patofizjologii GTS uważa się, że objawy powstają w wyniku niewłaściwej aktywacji określonych skupisk neuronów prążkowia, co prowadzi do przypominającego wybuch odhamowania produkcji wzgórzowo-korowej. Większość aktualnej literatury sugeruje rozregulowany układ dopaminergiczny. Potwierdzają to kliniczne dowody na poprawę tików po podaniu antagonistów dopaminy, blokerów syntezy lub leków zubożających oraz zaostrzenie objawów po podaniu stymulantów dopaminergicznych. Dopamina napędza ruch, aktywując bezpośredni, sieciowo pobudzający szlak zwojów podstawy z udziałem receptora dopaminy D1 lub pośredni, sieciowo hamujący szlak zwojów podstawy z udziałem receptora dopaminy D2. Obecnie zdecydowana większość leków przeciwpsychotycznych stosowanych w leczeniu tików w GTS jest ukierunkowana na receptor D2, przy czym arypiprazol, rysperydon i pimozyd są selektywnymi antagonistami receptora D2, a haloperidol jest głównie antagonistą receptora D2. Jednak ostatnie randomizowane kontrolowane badania wskazują ponadto na obiecujące wyniki dla ekopipamu, selektywnego antagonisty receptora dopaminy D1.

Zróżnicowana metodologicznie praca ujawniła, że ​​pacjenci z GTS wykazują zmiany w (i) gęstości lub wiązaniu receptora D2, (ii) gęstości / wiązaniu aktywnego transportera dopaminy (DAT) oraz (iii) fazowej transmisji dopaminy w obszarach prążkowia i kory mózgowej. Bardzo niewielka liczba badań pośmiertnych sugeruje ponadto potencjalne nieprawidłowości w gęstości receptorów D1 (oraz D2 i DAT) w obszarach korowych. Chociaż byłoby to zgodne ze skutecznością terapeutyczną selektywnych antagonistów receptora D1, brakuje dokładnej weryfikacji eksperymentalnej. W szczególności receptory D1 u pacjentów z GTS nie zostały jeszcze zbadane in vivo, co sugeruje potrzebę dodatkowych badań.

Postulowano, że zarówno mechanizmy postsynaptyczne, jak i presynaptyczne mogą wyjaśnić powyższe obserwacje:

1. Zaproponowano superczułe postsynaptyczne receptory dopaminy, w szczególności w celu wyjaśnienia obniżonych poziomów kwasu homowanilowego (HVA) w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) w GTS pomimo założenia układu hiperdopaminergicznego. Zasadność tego poglądu została zakwestionowana, ponieważ poziomy HVA mogą być zaburzone przez leki, a wcześniejsze badania pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) dotyczące receptorów dopaminy (chociaż prawdopodobnie zaangażowane w neurobiologię GTS) dały niespójne wyniki.
2. Sugerowano, że hiperinerwacja dopaminy, to znaczy nadmiar zakończeń dopaminy w prążkowiu, odzwierciedla obserwacje ogólnie zwiększonego wiązania z DAT i pęcherzykowym transporterem monoamin typu 2 (VMAT2).
3. Dysfunkcja toniczno-fazowa zakłada obniżony toniczny poziom dopaminy oraz nadreaktywny (zależny od skoków) fazowy układ dopaminergiczny. Niski toniczny ton dopaminy może być spowodowany przez nadaktywną DAT zapobiegającą skutecznemu wyciekowi do przestrzeni pozasynaptycznej i / lub zmienionemu wiązaniu presynaptycznego autoreceptora dopaminy D2.

Oprócz rozważań specyficznych dla dopaminy można postulować, że gdyby wystąpiła nieprawidłowość dopaminergiczna, inne układy neuroprzekaźnikowe również wykazywałyby zaburzenia. Sugeruje to w szczególności (i) ścisła synergia wykazywana między układami neuroprzekaźników pobudzających, hamujących i modulujących w prążkowiu iw całym mózgu; oraz (ii) współzależny związek metaboliczny wykazywany między glutaminianem (Glu) a kwasem γ-aminomasłowym (GABA) poprzez nieneuroaktywną metaboliczną glutaminę (Gln). Co więcej, nieregularna aferentna modulacja jąder dopaminergicznych miałaby głęboki wpływ na toniczne / fazowe uwalnianie dopaminergiczne w prążkowiu i kontrolę późniejszej produkcji wzgórzowo-korowej. Konsekwentnie, oddzielne grupy wykazały, że dorośli pacjenci z GTS wykazują zmiany w obrębie układu GABAergicznego w obszarach korowych przy użyciu spektroskopii rezonansu magnetycznego (MRS) protonu (1H) in vivo oraz w obszarach podkorowych przy użyciu PET. Wykorzystując 1H MRS, badacze stwierdzili ostatnio zmniejszenie stężenia Gln w prążkowiu i sumy Glu plus Gln (Glx) u pacjentów z GTS, jak również ujemne korelacje między Gln prążkowia a rzeczywistym nasileniem tików oraz między Glu we wzgórzu a impulsami ostrzegawczymi. Chociaż odkrycia te nie wykluczają alternatywnych mechanizmów, potwierdzają hipotezę o zmianie dynamiki tonicznej / fazowej sygnalizacji dopaminergicznej, ponieważ chroniczne zaburzenia w podkorowym strumieniu cyklu GABA-Glu-Gln mogą prowadzić do przestrzennie ogniskowanych zmian w pobudzeniu i hamujące stosunki neuroprzekaźników.

Innym aspektem neurobiologii dopaminy, który ostatnio zyskał zainteresowanie w kontekście neuroobrazowania, jest związek z żelazem mózgowym. Poza wspieraniem mielinizacji i oddychania komórkowego, żelazo mózgowe ma kluczowe znaczenie dla syntezy neuroprzekaźników, w szczególności dopaminy. Jest przechowywany głównie jako ferrytyna i kolokalizuje się z pęcherzykami dopaminy o największym stężeniu w bogatych w dopaminę zwojach podstawy mózgu i śródmózgowiu. Ponieważ główne związki żelaza w mózgu mają właściwości (super)paramagnetyczne, można je wykrywać za pomocą technik rezonansu magnetycznego (MR) wrażliwych na podatność, takich jak ilościowe mapowanie podatności (QSM) lub pomiary efektywnych lub odwracalnych współczynników relaksacji poprzecznej, R2* lub R2', odpowiednio. Niedawne multimodalne obrazowanie ukierunkowane na (normalne) zmiany rozwojowe układu dopaminowego prążkowia wykazało, że szacunki zawartości żelaza w tkankach oparte na R2 'były związane z PET węgla-11 [11C]dihydrotetrabenazyny presynaptycznej pęcherzykowej dopaminy. Sugeruje to, że obrazowanie MR wrażliwe na wrażliwość (MRI), które nie wymaga dożylnego podania radioznacznika, może służyć jako wskaźnik zastępczy do uzyskiwania informacji o dopaminie, które mogłyby zastąpić pomiary HVA w płynie mózgowo-rdzeniowym bez dzielenia tych samych zakłóceń. Niedawno badacze uzyskali już wstępne wskazania na zaburzoną homeostazę żelaza u pacjentów z GTS, o czym świadczy zmniejszona ferrytyna w surowicy i podatność magnetyczna w prążkowiu i dalszych strukturach podkorowych.

Cele i hipotezy

Kontynuując poprzednie badania, badacze planują przeprowadzić badania MRI i MRS u pacjentów z GTS w porównaniu ze zdrowymi kontrolami dobranymi pod względem wieku i płci w ramach części 2 tego połączonego badania. Obejmuje to (pośrednie) informacje na temat wzajemnego oddziaływania różnych systemów neuroprzekaźników (Glu i GABA), a także na temat roli żelaza w mózgu w GTS.

W szczególności badacze planują zastosowanie (i) wrażliwych na żelazo technik MRI, takich jak mapowanie QSM i R2*; oraz (ii) 1H MRS ze standardowymi technikami pojedynczego woksela i metodami edycji widma, w celu uzyskania profili neurochemicznych i informacji ilościowych na temat Glu, Gln i GABA w prążkowiu i obszarach korowych.

Testy neuropsychologiczne:

W czasie badań MR i/lub PET zostanie przeprowadzona ustalona, ​​kompleksowa bateria testów u wszystkich pacjentów w celu szczegółowej oceny klinicznej, w tym nasilenia tików lub obecności chorób współistniejących. Testy te można przeprowadzić online jako kwestionariusz wideokonferencji i obejmują:

• Lista objawów DSM-IV dla zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD), kwestionariusz napadu wściekłości (RAQ), wskaźnik jakości snu Pittsburgha (PSQI);
• Oceny kliniczne: globalna skala nasilenia tików Yale (YGTSS-R), skala obsesyjno-kompulsyjna Yale-Browna (Y-BOCS), skala ogólnego wrażenia klinicznego (CGI).
• Kwestionariusze samooceny: kwestionariusz tików dorosłych (ATQ), inwentarz depresji Becka (BDI), inwentarz lęku Becka (BAI), skale oceny ADHA Connersa (CAARS), iloraz spektrum autyzmu (AQ); skala przedruchowego parcia na tiki (PUTS), skala jakości życia GTS (GTS-QOL).

Badania MR w ramach części 2 (7T MR):

Skanowanie MR przy 7 teslach zostanie przeprowadzone w celu wykorzystania zwiększonej czułości dostępnej przy wyższym polu magnetycznym. W szczególności poprawi to czułość technik MR czułych na podatność, co pozwoli na uzyskanie rozdzielczości przestrzennej poniżej milimetra dla lepszej segmentacji małych struktur podkorowych, takich jak istota czarna, jądro podwzgórza czy jądro czerwone. Podobnie poprawiona czułość i rozdzielczość spektralna przy 7 T rozszerzy zakres dostępnych metabolitów, co umożliwi niezawodne oddzielenie Glu i Gln, a także lepszą wykrywalność GABA. Badanie cząstkowe 7T obejmuje następujące przejęcia:

• Akwizycja zwiadu w celu automatycznego wyrównania objętości obrazowania lub spektroskopii („automatyczne wyrównanie”).
• Strukturalny skan MR („MP2RAGE”) do rejestracji obrazu, segmentacji tkanek, morfometrii struktur korowych i podkorowych oraz do pomiaru czasu relaksacji podłużnej T1 w celu uzyskania informacji o mielinie i zawartości żelaza w mózgu.
• Akwizycja czuła na podatność („multi-echo FLASH”) do pomiarów podatności magnetycznej (QSM) i R2* w celu uzyskania informacji na temat żelaza w mózgu i mieliny. Należy pamiętać, że skany MP2RAGE i multi-echo FLASH można połączyć w jedną, jednoczesną akwizycję wszystkich parametrów (podatności, T1 i R2*) w zależności od wyników wstępnych badań u zdrowych ochotników.

• MRS pojedynczego woksela protonu zwojów podstawy i przedniej części kory zakrętu obręczy z bezpośrednimi i edytowanymi akwizycjami w celu uzyskania szacunków stężenia lokalnego Glu, Gln i GABA.

  10 ml krwi żylnej zostanie pobrane od wszystkich pacjentów (pacjentów z GTS i zdrowych osób kontrolnych) w czasie badania w celu późniejszego pomiaru poziomu ferrytyny we krwi. Poziomy te zostaną porównane z wynikami pomiarów żelaza w mózgu związanych z podatnością.