Gilles de la Tourette 综合征的病理生理学调查。第 2 部分：7T MRI

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Gilles de la Tourette 综合症 (GTS) 的特征是存在运动和发声抽动，这些抽动被定义为通常模仿正常行为片段的快速、习惯性、突发性动作或话语。 患者经常报告在抽动前有不愉快的先兆性冲动感觉，但在执行抽动后会得到缓解。 虽然 GTS 的治疗范围最近一直在扩大，但目前的治疗策略往往不能令人满意，因此需要进一步阐明潜在的病理生理学。

在当前的 GTS 病理生理学模型中，症状被认为是由于纹状体神经元的特定簇的不适当激活而引起的，这导致了丘脑皮质输出的爆发式去抑制。 目前的大部分文献表明多巴胺能系统失调。 这得到以下临床证据的支持：服用多巴胺拮抗剂、合成阻滞剂或消耗药物后抽动得到改善，服用多巴胺能兴奋剂后症状加重。 多巴胺通过激活涉及多巴胺受体 D1 的直接净兴奋性基底神经节通路或涉及多巴胺受体 D2 的间接净抑制性基底神经节通路来驱动运动。 目前用于治疗GTS抽动症的抗精神病药绝大多数针对D2受体，阿立哌唑、利培酮和匹莫齐特是选择性D2受体拮抗剂，氟哌啶醇主要是D2受体拮抗剂。 然而，最近的随机对照试验进一步表明选择性多巴胺受体 D1 拮抗剂 ecopipam 的结果很有希望。

方法学上的不同工作表明，GTS 患者在 (i) D2 受体密度或结合，(ii) 多巴胺活性转运蛋白 (DAT) 密度/结合，以及 (iii) 纹状体和皮质区域的阶段性多巴胺传递方面表现出改变。 极少数尸检进一步表明皮质区域的 D1（以及 D2 和 DAT）受体密度存在潜在异常。 虽然这符合选择性 D1 受体拮抗剂的治疗效率，但缺少彻底的实验验证。 特别是，尚未在体内研究 GTS 患者的 D1 受体，这表明需要进行额外的研究。

假设突触后和突触前机制都可以解释上述观察结果：

1. 提出了超敏突触后多巴胺受体，特别是为了解释 GTS 中脑脊液 (CSF) 中高香草酸 (HVA) 水平降低的发现，尽管存在高多巴胺能系统。 这种观点的有效性受到质疑，因为 HVA 水平可能会被药物混淆，并且之前对多巴胺受体的正电子发射断层扫描 (PET) 研究（尽管可能涉及 GTS 的神经生物学）产生了不一致的结果。
2. 多巴胺过度神经支配，即纹状体多巴胺末端过多，被认为反映了对 DAT 和囊泡单胺转运蛋白 2 型 (VMAT2) 结合普遍增加的观察结果。
3. 强直阶段性功能障碍假定强直多巴胺水平降低以及高反应性（尖峰依赖性）阶段性多巴胺能系统。 低强直多巴胺基调可能是由于过度活跃的 DAT 阻止有效溢出到突触外空间和/或改变突触前多巴胺 D2 自身受体结合引起的。

除了针对多巴胺的这些考虑之外，我们可以假设如果存在多巴胺能异常，其他神经递质系统也会表现出扰动。 特别是，这表明 (i) 纹状体和整个大脑内的兴奋性、抑制性和调节性神经递质系统之间表现出的密切协同作用； (ii) 谷氨酸 (Glu) 和 γ-氨基丁酸 (GABA) 通过非神经活性代谢中间体谷氨酰胺 (Gln) 之间表现出的相互依赖的代谢关系。 此外，多巴胺能核的不规则传入调制会对纹状体中的强直/阶段性多巴胺能释放和随后的丘脑皮质输出的控制产生深远影响。 一致地，不同的小组已经证明，使用体内质子 (1H) 磁共振波谱 (MRS) 和使用 PET 的皮质下区域，患有 GTS 的成年患者在皮质区域的 GABAergic 系统内表现出改变。 利用 1H MRS，研究人员最近发现 GTS 患者纹状体 Gln 浓度和 Glu 加 Gln (Glx) 总和的降低，以及纹状体 Gln 与实际抽动严重程度之间以及丘脑 Glu 与先兆冲动之间的负相关。 虽然这些发现不排除其他机制，但它们支持了强直/阶段性多巴胺能信号动力学改变的假设，因为皮质下 GABA-Glu-Gln 循环通量的慢性扰动可能导致兴奋性的空间聚焦改变和抑制性神经递质比率。

多巴胺神经生物学的另一个方面最近在神经影像学的背景下引起了人们的兴趣，那就是与脑铁的关系。 除了支持髓鞘形成和细胞呼吸外，脑铁对于神经递质（尤其是多巴胺）的合成至关重要。 它主要以铁蛋白的形式储存，并与多巴胺囊泡共定位，多巴胺囊泡在富含多巴胺的基底神经节和中脑中浓度最高。 由于主要的脑铁化合物具有（超）顺磁性，因此可以通过磁化率敏感磁共振 (MR) 技术检测它们，例如定量磁化率图 (QSM) 或有效或可逆横向弛豫率 R2* 的测量或 R2'，分别。 最近针对纹状体多巴胺系统（正常）发育变化的多模式成像表明，基于 R2' 的组织铁含量估计与突触前囊泡多巴胺的碳 11 [11C] 二氢四苯嗪 PET 相关。 这表明不需要静脉内应用放射性示踪剂的敏感性敏感 MR 成像 (MRI) 可以作为获取多巴胺信息的代理，该信息可以替代 CSF 中 HVA 的测量，而不会产生相同的混淆。 最近，研究人员已经获得了 GTS 患者铁稳态紊乱的初步迹象，如纹状体和皮质下结构中血清铁蛋白和磁化率降低所证明的那样。

目标和假设

在先前调查的延续中，研究人员计划在这项联合研究的第 2 部分中对 GTS 患者进行 MRI 和 MRS 检查，并与年龄和性别匹配的健康对照进行比较。 这包括（间接）关于不同神经递质系统（Glu 和 GABA）相互作用的信息，以及关于脑铁在 GTS 中的作用的信息。

特别是，研究人员计划使用 (i) 铁敏感 MRI 技术，例如 QSM 和 R2* 映射； (ii) 采用标准单体素技术和光谱编辑方法的 1H MRS，用于获取纹状体和皮质区域中 Glu、Gln 和 GABA 的神经化学概况和定量信息。

神经心理测试：

在 MR 和/或 PET 检查时，将对所有患者进行既定的综合测试组合，以进行详细的临床评估，包括抽动的严重程度或合并症的存在。 这些测试可以作为视频会议问卷在线进行，包括：

• DSM-IV-注意缺陷多动障碍 (ADHD) 症状列表、暴怒发作问卷 (RAQ)、匹兹堡睡眠质量指数 (PSQI)；
• 临床评分：耶鲁全球抽动严重程度量表 (YGTSS-R)、耶鲁-布朗强迫症量表 (Y-BOCS)、临床整体印象量表 (CGI)。
• 自测问卷：成人抽动问卷（ATQ）、贝克抑郁量表（BDI）、贝克焦虑量表（BAI）、康纳斯成人ADHA量表（CAARS）、自闭症谱系商数（AQ）；运动前抽动冲动量表 (PUTS)、GTS 生活质量量表 (GTS-QOL)。

第 2 部分 (7T MR) 中的 MR 考试：

将执行 7 特斯拉的 MR 扫描，以利用更高磁场下可用的更高灵敏度。 特别是，这将提高磁敏感 MR 技术的灵敏度，从而实现亚毫米空间分辨率，以便更好地分割小皮质下结构，例如黑质、丘脑底核或红核。 同样，提高 7 T 下的灵敏度和光谱分辨率将扩大可及代谢物的范围，从而实现 Glu 和 Gln 的可靠分离，并提高 GABA 的可检测性。 7T 子研究包括以下收购：

• 用于自动对齐成像或光谱体积（“自动对齐”）的侦察采集。
• 结构 MR 扫描（“MP2RAGE”）用于图像配准、组织分割、皮层和皮层下结构的形态测定，以及测量纵向弛豫时间 T1 以获得髓磷脂和脑铁含量的信息。
• 用于测量磁化率 (QSM) 和 R2* 的磁化率敏感采集（“多回波 FLASH”），以获得有关脑铁和髓磷脂的信息。 请注意，根据健康志愿者的初始测试结果，MP2RAGE 和多回波 FLASH 扫描可能会合并为所有参数（敏感性、T1 和 R2*）的单个同步采集。

• 基底神经节和前扣带皮层的单体素质子 MRS，包括直接采集和编辑采集，以获得局部 Glu、Gln 和 GABA 的浓度估计。

  检查时将从所有受试者（GTS 患者和健康对照）采集 10 毫升静脉血，用于随后测量血铁蛋白水平。 这些水平将与脑铁的易感性相关测量结果进行比较。