A Gilles de la Tourette-szindróma patofiziológiájának vizsgálata. 2. rész: 7T MRI

A legkorszerűbb

A Gilles de la Tourette-szindrómát (GTS) a motoros és vokális tikek jelenléte jellemzi, amelyeket gyors, megszokott, kitörésszerű mozgásokként vagy megnyilatkozásokként határoztak meg, amelyek jellemzően a normális viselkedés töredékeit utánozzák. A betegek gyakran számolnak be kellemetlen, előzetes késztetésről, amely megelőzi a tics-t, amely enyhül a végrehajtásukkal. Bár a GTS terápiás spektruma a közelmúltban bővült, a jelenlegi kezelési stratégiák gyakran nem kielégítőek, így szükség van a mögöttes patofiziológia további tisztázására.

A GTS patofiziológiájának jelenlegi modelljeiben a tünetek a striatális neuronok specifikus klasztereinek nem megfelelő aktiválásának eredményeként jelentkeznek, ami a thalamocorticalis kimenet burst-szerű gátlásához vezet. A jelenlegi irodalom nagy része diszregulált dopaminerg rendszerre utal. Ezt alátámasztják a dopamin-antagonisták, szintézisblokkolók vagy kimerítő gyógyszerek beadását követően a tics javulásának klinikai bizonyítékai, valamint a tünetek súlyosbodása dopaminerg stimulánsok beadását követően. A dopamin úgy hajtja a mozgást, hogy aktivál egy közvetlen, nettó serkentő bazális ganglion útvonalat, amelyben a D1 dopamin receptor, vagy egy közvetett, nettó gátló bazális ganglion útvonalat, amely a D2 dopamin receptort érinti. Jelenleg a GTS-ben a tics kezelésére használt antipszichotikumok túlnyomó többsége a D2 receptort célozza meg, az aripiprazol, a riszperidon és a pimozid szelektív D2 receptor antagonisták, a haloperidol pedig főleg a D2 receptor antagonista. A közelmúltban végzett randomizált, kontrollált vizsgálatok azonban további ígéretes eredményeket mutatnak a szelektív dopaminreceptor D1 antagonista ecopipammal kapcsolatban.

Módszertanilag változatos munka feltárta, hogy a GTS-ben szenvedő betegek (i) a D2 receptor sűrűsége vagy kötődése, (ii) a Dopamine Active Transporter (DAT) sűrűsége/kötődése és (iii) a fázisos dopamin transzmisszió változásait mutatják a striatális és kortikális régiókban. Nagyon kis számú post mortem vizsgálat további lehetséges eltérésekre utal a D1 (és a D2 és DAT) receptorok sűrűségében a kérgi régiókban. Bár ez összhangban lenne a szelektív D1 receptor antagonisták terápiás hatékonyságával, hiányzik az alapos kísérleti ellenőrzés. Különösen a GTS-betegek D1 receptorait még nem vizsgálták in vivo, ami további kutatások szükségességét sugallja.

Mind a posztszinaptikus, mind a preszinaptikus mechanizmusok magyarázatot adnak a fenti megfigyelésekre:

1. Szuperszenzitív posztszinaptikus dopaminreceptorokat javasoltak, különösen azért, hogy megmagyarázzák a GTS-ben a homovanillinsav (HVA) csökkenő szintjét a cerebrospinális folyadékban (CSF), a hiperdopaminerg rendszer feltételezése ellenére. Ennek a nézetnek az érvényességét megkérdőjelezték, mivel a HVA szintet megzavarhatja a gyógyszeres kezelés, és a dopaminreceptorokon végzett korábbi pozitronemissziós tomográfiai (PET) vizsgálatok (bár valószínűleg részt vesznek a GTS neurobiológiájában) ellentmondó eredményeket hoztak.
2. A dopamin hiperinnervációja, vagyis a striatális dopaminterminálisok túlzott mennyisége a DAT-hoz és a 2-es típusú vezikuláris monoamin transzporterhez (VMAT2) való általánosságban fokozott kötődés megfigyelései alapján javasolt.
3. A tónusos-fázisos diszfunkció csökkent tónusos dopaminszintet, valamint hiperreszponzív (tüske-függő) fázisos dopaminerg rendszert feltételez. Az alacsony tónusú dopamin tónust okozhatja a túlaktív DAT, amely megakadályozza a hatékony kiömlést az extraszinaptikus térbe és/vagy a megváltozott preszinaptikus dopamin D2 autoreceptor kötődést.

Eltekintve az ilyen, a dopaminra jellemző megfontolásoktól, feltételezhető, hogy ha dopaminerg abnormalitás lenne jelen, más neurotranszmitter rendszerek is zavart okoznának. Különösen ezt sugallja (i) a serkentő, gátló és moduláló neurotranszmitter rendszerek közötti szoros szinergia a striatumban és az egész agyban; és (ii) a glutamát (Glu) és a y-amino-vajsav (GABA) között a nem neuroaktív metabolikus intermedier glutamin (Gln) révén kölcsönösen függő metabolikus kapcsolat. Ezen túlmenően, a dopaminerg magok szabálytalan afferens modulációja jelentős hatással lenne a tónusos/fázisos dopaminerg felszabadulásra a striatumban és a későbbi thalamocorticalis kimenet szabályozására. Következetesen külön-külön csoportok kimutatták, hogy a GTS-ben szenvedő felnőtt betegek GABAerg rendszerében elváltozásokat mutatnak a kérgi régiókban in vivo proton (1H) mágneses rezonancia spektroszkópia (MRS) és szubkortikális régiókban PET alkalmazásával. Az 1H MRS alkalmazásával a kutatók a közelmúltban a striatális Gln-koncentráció és a Glu plusz Gln (Glx) összegének csökkenését tapasztalták GTS-betegeknél, valamint negatív korrelációt tapasztaltak a striatális Gln és a tic tényleges súlyossága, valamint a talamikus Glu és a premonitory késztetések között. Bár ezek az eredmények nem zárják ki az alternatív mechanizmusokat, alátámasztják a tónusos/fázisos dopaminerg jelátvitel dinamikájának megváltozására vonatkozó hipotézist, mivel a szubkortikális GABA-Glu-Gln ciklus fluxusának krónikus perturbációi térben fokalizált változásokhoz vezethetnek a serkentőben. és gátló neurotranszmitter arányok.

A dopamin neurobiológia másik aspektusa, amely a közelmúltban felkeltette az érdeklődést a neuroimaging összefüggésében, az agyi vashoz való viszony. A mielinizáció és a sejtlégzés támogatása mellett az agyi vas kulcsfontosságú a neurotranszmitterek, különösen a dopamin szintézisében. Elsősorban ferritinként raktározódik, és a dopaminban gazdag bazális ganglionokban és a középagyban a legnagyobb koncentrációjú dopamin-vezikulákkal együtt lokalizálódik. Mivel a fő agyi vasvegyületek (szuper)paramágneses tulajdonságokkal rendelkeznek, kimutathatók szuszceptibilitás-érzékeny mágneses rezonancia (MR) technikákkal, például kvantitatív szuszceptibilitási térképezéssel (QSM) vagy az effektív vagy reverzibilis transzverzális relaxációs sebesség mérésével, R2* vagy R2'. A közelmúltban a striatális dopaminrendszer (normális) fejlődési változásait célzó multimodális képalkotás kimutatta, hogy a szöveti vastartalom R2'-alapú becslései összefüggést mutatnak a preszinaptikus vezikuláris dopamin szén-11 [11C]dihidrotetrabenazin PET-jével. Ez arra utal, hogy a fogékonyság-érzékeny MR képalkotás (MRI), amelyhez nincs szükség intravénásan alkalmazott radiotracerre, proxyként szolgálhat a dopaminnal kapcsolatos információk megszerzéséhez, amely helyettesítheti a CSF-ben a HVA méréseit anélkül, hogy ugyanazokat a zavarokat megosztaná. A közelmúltban a kutatók már megkapták a GTS-betegek megzavart vas-homeosztázisának előzetes jeleit, amit a szérum ferritin csökkenése és a mágneses érzékenység bizonyít a striatumban és további szubkortikális struktúrákban.

Célok és hipotézisek

A korábbi vizsgálatok folytatásaként a vizsgálók azt tervezik, hogy MRI-vel és MRS-sel végeznek vizsgálatokat GTS-betegeknél, összehasonlítva az életkorban és nemben megegyező egészséges kontrollokkal a kombinált vizsgálat 2. részében. Ez magában foglalja a (közvetett) információkat a különböző neurotranszmitter rendszerek (Glu és GABA) kölcsönhatásáról, valamint az agyi vas szerepéről a GTS-ben.

A vizsgálók különösen azt tervezik, hogy (i) vasérzékeny MRI technikákat alkalmaznak, mint például a QSM és az R2* térképezés; és (ii) 1H MRS standard single-voxel technikákkal és spektrális szerkesztési módszerekkel, neurokémiai profilok és kvantitatív információk megszerzésére a Glu-ról, Gln-ről és GABA-ról a striatumban és a kérgi területeken.

Neuropszichológiai tesztek:

Az MR- és/vagy PET-vizsgálatok alkalmával minden pácienssel egy megalapozott, átfogó tesztelemet végeznek a részletes klinikai értékelés érdekében, beleértve a tics súlyosságát vagy a társbetegségek jelenlétét. Ezek a tesztek online, videokonferencia-kérdőívként is elvégezhetők, és a következőket tartalmazzák:

• DSM-IV-tünetlista a figyelemhiányos hiperaktivitási zavarhoz (ADHD), dühroham kérdőív (RAQ), Pittsburgh alvásminőségi index (PSQI);
• Klinikai besorolások: Yale globális tic súlyossági skála (YGTSS-R), Yale-Brown rögeszmés-kényszeres skála (Y-BOCS), klinikai globális benyomási skála (CGI).
• Önértékelő kérdőívek: felnőttkori tic kérdőív (ATQ), Beck depresszió leltár (BDI), Beck szorongás leltár (BAI), Conners felnőtt ADHA minősítési skálái (CAARS), autizmus spektrum hányados (AQ); premotory urge for tics scale (PUTS), GTS életminőség skála (GTS-QOL).

MR-vizsgák a 2. részben (7T MR):

A 7 Tesla MR-vizsgálatot a magasabb mágneses térben elérhető megnövekedett érzékenység kihasználása érdekében hajtják végre. Ez különösen javítja a fogékonyság-érzékeny MR technikák érzékenységét, ami lehetővé teszi a milliméter alatti térbeli felbontás elérését a kis kéreg alatti struktúrák, például a subtantia nigra, a subthalamikus mag vagy a vörös mag jobb szegmentálásához. Hasonlóképpen, a jobb érzékenység és spektrális felbontás 7 T-nál kibővíti a hozzáférhető metabolitok körét, ami lehetővé teszi a Glu és a Gln megbízható elkülönítését, valamint a GABA jobb kimutathatóságát. A 7T altanulmány a következő beszerzéseket tartalmazza:

• Scout gyűjtés a képalkotó vagy spektroszkópiai térfogatok automatikus beállításához ("automatikus igazítás").
• Strukturális MR-vizsgálat ("MP2RAGE") képregisztrációhoz, szövetszegmentációhoz, kérgi és szubkortikális struktúrák morfometriájához, valamint a T1 longitudinális relaxációs idő méréséhez, hogy információt szerezzenek a mielin- és az agy vastartalmáról.
• Érzékenységre érzékeny adatgyűjtés ("multi-echo FLASH") a mágneses szuszceptibilitás (QSM) és az R2* mérésére, hogy információt szerezzen az agy vasáról és mielinről. Ne feledje, hogy az MP2RAGE és a multi-echo FLASH szkennelés kombinálható az összes paraméter (érzékenység, T1 és R2*) egyetlen, egyidejű lekérésével, az egészséges önkénteseken végzett kezdeti tesztek eredményeitől függően.

• A bazális ganglionok és az elülső cinguláris kéreg egy voxel protonja, közvetlen és szerkesztett felvételekkel a helyi Glu, Gln és GABA koncentrációbecsléséhez.

  Minden alanytól (GTS-betegek és egészséges kontrollok) 10 ml vénás vért vesznek a vizsgálat idején a vér ferritinszintjének későbbi mérésére. Ezeket a szinteket összehasonlítják az agyi vas érzékenységgel kapcsolatos méréseinek eredményeivel.