Undersøgelser af Gilles de la Tourettes syndroms patofysiologi. Del 2: 7T MR

State of the Art

Gilles de la Tourettes syndrom (GTS) er kendetegnet ved tilstedeværelsen af ​​motoriske og vokale tics, som er blevet defineret som hurtige, sædvanlige, burst-lignende bevægelser eller ytringer, der typisk efterligner fragmenter af normal adfærd. Patienter rapporterer ofte om ubehagelige præmonitoriske trangfornemmelser forud for tics, som lindres ved deres udførelse. Selvom det terapeutiske spektrum for GTS for nylig er blevet udvidet, er de nuværende behandlingsstrategier ofte utilfredsstillende, hvilket fremkalder behovet for yderligere belysning af den underliggende patofysiologi.

I nuværende modeller af GTS patofysiologi menes symptomer at opstå som et resultat af den uhensigtsmæssige aktivering af specifikke klynger af striatale neuroner, hvilket fører til en burst-lignende desinhibering af thalamocortical output. Størstedelen af ​​den nuværende litteratur tyder på et dysreguleret dopaminergt system. Dette understøttes af kliniske beviser på forbedringer i tics efter administration af dopaminantagonister, synteseblokkere eller udtømningsmedicin og forværring af symptomer efter administration af dopaminerge stimulanser. Dopamin driver bevægelse ved at aktivere en direkte, net excitatorisk basalganglia-bane, der involverer dopaminreceptoren D1 eller en indirekte, nettohæmmende basalganglia-bane, der involverer dopaminreceptoren D2. I øjeblikket sigter langt størstedelen af ​​de antipsykotika, der anvendes til behandling af tics ved GTS, mod D2-receptoren, hvor aripiprazol, risperidon og pimozid er selektive D2-receptorantagonister, og haloperidol hovedsageligt er en D2-receptorantagonist. Nylige randomiserede kontrollerede forsøg indikerer imidlertid lovende resultater for den selektive dopaminreceptor D1-antagonist ecopipam.

Metodisk varieret arbejde har afsløret, at patienter med GTS udviser ændringer i (i) D2-receptortæthed eller binding, (ii) Dopamin Active Transporter (DAT) tæthed/binding og (iii) fasisk dopamintransmission i striatale og kortikale områder. Et meget lille antal post-mortem undersøgelser tyder yderligere på potentielle abnormiteter i D1 (og D2 og DAT) receptortætheder i kortikale områder. Selvom dette ville være i overensstemmelse med den terapeutiske effektivitet af selektive D1-receptorantagonister, mangler der en grundig eksperimentel verifikation. Især D1-receptorer hos GTS-patienter er endnu ikke blevet undersøgt in vivo, hvilket tyder på et behov for yderligere forskning.

Både postsynaptiske og præsynaptiske mekanismer er blevet postuleret til at give forklaringer på ovenstående observationer:

1. Supersensitive postsynaptiske dopaminreceptorer blev foreslået, især for at forklare fund af reducerede niveauer af homovanillinsyre (HVA) i cerebrospinalvæske (CSF) i GTS på trods af forudsætningen om et hyperdopaminergt system. Gyldigheden af ​​dette synspunkt er blevet stillet spørgsmålstegn ved, da HVA-niveauer kan forvirres af medicin, og tidligere studier af positronemissionstomografi (PET) på dopaminreceptorer (selv om det sandsynligvis er involveret i neurobiologien af ​​GTS) har givet inkonsistente resultater.
2. Dopamin hyperinnervation, det vil sige en overflod af striatale dopaminterminaler, blev foreslået for at afspejle observationer af generelt øget binding til DAT og til den vesikulære monoamintransportør type 2 (VMAT2).
3. Tonisk-fasisk dysfunktion forudsætter reducerede toniske dopaminniveauer såvel som et hyperresponsivt (spidsafhængigt) fasisk dopaminergt system. En lav tonisk dopamintone kan være forårsaget af en overaktiv DAT, der forhindrer effektivt spild til det ekstrasynaptiske rum og/eller ændret præsynaptisk dopamin D2 autoreceptorbinding.

Bortset fra sådanne overvejelser, der er specifikke for dopamin, kan man postulere, at hvis en dopaminerg abnormitet var til stede, ville andre neurotransmittersystemer også udvise forstyrrelser. Dette antydes især af (i) den tætte synergi, der udvises mellem excitatoriske, hæmmende og modulerende neurotransmittersystemer i striatum og i hele hjernen; og (ii) det indbyrdes afhængige metaboliske forhold udvist mellem glutamat (Glu) og y-aminosmørsyre (GABA) via det ikke-neuroaktive metaboliske mellemprodukt glutamin (Gln). Desuden ville en uregelmæssig afferent modulering af dopaminerge kerner have dybtgående virkninger på tonisk/fasisk dopaminerg frigivelse i striatum og kontrollen af ​​efterfølgende thalamocortical output. Konsekvent har separate grupper vist, at voksne patienter med GTS udviser ændringer i det GABAergiske system i kortikale regioner ved hjælp af in vivo proton (1H) magnetisk resonansspektroskopi (MRS) og subkortikale regioner ved hjælp af PET. Ved at anvende 1H MRS fandt efterforskerne for nylig reduktioner i striatale koncentrationer af Gln og summen af ​​Glu plus Gln (Glx) hos GTS-patienter samt negative korrelationer mellem striatal Gln og faktisk tic-sværhedsgrad og mellem thalamus Glu og præmonitoriske trang. Selvom disse resultater ikke udelukker alternative mekanismer, giver de støtte til hypotesen om en ændring i dynamikken af ​​den toniske/fasiske dopaminerge signalering, fordi kroniske forstyrrelser i den subkortikale GABA-Glu-Gln cyklusflux kan føre til rumligt fokaliserede ændringer i excitatorisk og hæmmende neurotransmitterforhold.

Et andet aspekt af dopamin neurobiologi, som for nylig har vundet interesse i forbindelse med neuroimaging, er forholdet til hjernejern. Udover at støtte myelinisering og cellulær respiration, er hjernejern afgørende for syntesen af ​​neurotransmittere, især dopamin. Det lagres primært som ferritin og co-lokaliserer med dopaminvesikler, der har den største koncentration i de dopaminrige basalganglier og mellemhjernen. Da de vigtigste hjernejernforbindelser har (super)paramagnetiske egenskaber, kan de detekteres via følsomhedsfølsomme magnetisk resonans (MR) teknikker, såsom kvantitativ følsomhedskortlægning (QSM) eller målinger af de effektive eller de reversible tværgående relaksationshastigheder, R2* eller R2', henholdsvis. Nylig multimodal billeddannelse rettet mod (normale) udviklingsændringer af det striatale dopaminsystem viste, at R2'-baserede estimater af vævsjernindhold var forbundet med carbon-11 [11C]dihydrotetrabenazin PET af præsynaptisk vesikulær dopamin. Dette tyder på, at følsomhedsfølsom MR-billeddannelse (MRI), som ikke kræver en intravenøst ​​påført radiotracer, kan tjene som en proxy for at opnå information om dopamin, der kan erstatte målinger af HVA i CSF uden at dele de samme forstyrrelser. For nylig har efterforskerne allerede opnået foreløbige indikationer på forstyrret jernhomeostase hos GTS-patienter, hvilket fremgår af reduceret serumferritin og magnetisk modtagelighed i striatum og yderligere subkortikale strukturer.

Mål og hypoteser

I forlængelse af tidligere undersøgelser planlægger efterforskerne at udføre undersøgelser med MRI og MRS hos GTS-patienter sammenlignet med alders- og kønsmatchede raske kontroller inden for del 2 af denne kombinerede undersøgelse. Dette inkluderer (indirekte) information om samspillet mellem forskellige neurotransmittersystemer (Glu og GABA) samt om hjernejerns rolle i GTS.

Især planlægger efterforskerne at bruge (i) jernfølsomme MRI-teknikker, såsom QSM og R2* kortlægning; og (ii) 1H MRS med standard single-voxel-teknikker og spektral-redigeringsmetoder til opnåelse af neurokemiske profiler og kvantitativ information om Glu, Gln og GABA i striatum og corticale områder.

Neuropsykologiske tests:

På tidspunktet for MR- og/eller PET-undersøgelserne vil der blive udført et etableret, omfattende testbatteri med alle patienter til en detaljeret klinisk vurdering, herunder sværhedsgraden af ​​tics eller tilstedeværelsen af ​​komorbiditeter. Disse tests kan udføres online som et videokonferencespørgeskema og omfatter:

• DSM-IV-symptomliste for opmærksomhedsunderskud hyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD), rage attack spørgeskema (RAQ), Pittsburgh søvnkvalitetsindeks (PSQI);
• Kliniske vurderinger: Yale global tic-sværhedsskala (YGTSS-R), Yale-Brown obsessiv-kompulsiv skala (Y-BOCS), klinisk global indtryksskala (CGI).
• Selvevalueringsspørgeskemaer: voksen-tic-spørgeskema (ATQ), Beck-depressionsopgørelse (BDI), Beck-angstopgørelse (BAI), Conners' ADHA-vurderingsskalaer for voksne (CAARS), autismespektrumkvotient (AQ); præmotorisk trang til tics-skala (PUTS), GTS livskvalitetsskala (GTS-QOL).

MR-eksamener inden for del 2 (7T MR):

MR-scanning ved 7 Tesla vil blive udført for at udnytte den øgede følsomhed, der er tilgængelig ved det højere magnetfelt. Dette vil især forbedre følsomheden af ​​modtagelighedsfølsomme MR-teknikker, hvilket gør det muligt at opnå sub-millimeter rumlige opløsninger for bedre segmentering af små subkortikale strukturer, såsom subtantia nigra, subthalamisk kerne eller rød kerne. Tilsvarende vil forbedret følsomhed og spektral opløsning ved 7 T udvide rækken af ​​tilgængelige metabolitter, hvilket muliggør pålidelig adskillelse af Glu og Gln samt forbedret detekterbarhed af GABA. 7T delstudiet omfatter følgende erhvervelser:

• Scout-opsamling til automatiseret justering af billed- eller spektroskopivolumener ("auto align").
• Strukturel MR-scanning ("MP2RAGE") til billedregistrering, vævssegmentering, morfometri af kortikale og subkortikale strukturer og til måling af den longitudinelle afslapningstid T1 for at opnå information om myelin og hjernens jernindhold.
• Følsomhedsfølsom optagelse ("multi-ekko FLASH") til målinger af den magnetiske følsomhed (QSM) og R2* for at opnå information om hjernejern og myelin. Bemærk, at MP2RAGE- og multi-ekko FLASH-scanningerne kan kombineres til en enkelt, samtidig indsamling af alle parametre (følsomhed, T1 og R2*) afhængigt af resultaterne af indledende test hos raske frivillige.

• Single-voxel proton MRS af basalganglierne og forreste cingulate cortex med både direkte og redigerede erhvervelser for at opnå koncentrationsestimater af lokale Glu, Gln og GABA.

  10 ml venøst ​​blod vil blive indsamlet fra alle forsøgspersoner (GTS-patienter og raske kontroller) på tidspunktet for undersøgelsen til efterfølgende måling af blodets ferritinniveauer. Disse niveauer vil blive sammenlignet med resultaterne fra modtagelighedsrelaterede målinger af hjernejern.