- ICH GCP
- Реестр клинических исследований США
- Клиническое испытание NCT05233306
Исследования патофизиологии синдрома Жиля де ла Туретта. Часть 2: 7Т МРТ
Комбинированные ПЭТ и МРТ исследования патофизиологии синдрома Жиля де ла Туретта. Часть 2: 7Т МРТ
Синдром Жиля де ла Туретта (GTS; также известный как синдром Туретта) является врожденным психоневрологическим расстройством. Характерными симптомами являются так называемые тики — быстрые, повторяющиеся движения (моторные тики) или вокализации (вокальные тики), которые начинаются внезапно без какой-либо видимой цели. Предыдущие исследования подтверждают гипотезу о дефектной регуляции (дисрегуляции) дофаминергической системы, с особым обсуждением дисфункции тонического/фазового высвобождения дофамина или дофаминергической гипериннервации. Более того, учитывая сложное взаимодействие различных нейротрансмиттеров, особенно в базальных ганглиях, можно предположить, что аномальная дофаминергическая передача влияет и на другие медиаторные системы, такие как глутаматная (Glu) или γ-аминомасляная (ГАМК). Кроме того, недавние результаты указывают на нарушение церебрального метаболизма железа при GTS. Поскольку железо накапливается в дофаминовых везикулах и играет центральную роль в синтезе дофамина, это наблюдение также может быть связано с дисфункцией дофаминергической системы. Поэтому в этом мультимодальном исследовании исследователи стремятся объединить методы позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) и магнитно-резонансной спектроскопии (МРС), сравнивая пациентов с GTS и контрольную когорту.
В Части 2 этого исследования МРТ и МРС при 7 Тесла используются для исследования (i) концентрации Glu, глутамина и ГАМК в полосатом теле и передней поясной коре и (ii) концентрации подкоркового железа.
Обзор исследования
Статус
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Уровень развития
Синдром Жиля де ла Туретта (GTS) характеризуется наличием двигательных и голосовых тиков, которые определяются как быстрые, привычные, взрывообразные движения или высказывания, которые обычно имитируют фрагменты нормального поведения. Пациенты часто сообщают о неприятных предвестниковых позывах, предшествующих тикам, которые уменьшаются при их выполнении. Хотя в последнее время терапевтический спектр СГТ расширился, современные стратегии лечения часто неудовлетворительны, что вызывает необходимость дальнейшего выяснения лежащей в основе патофизиологии.
В современных моделях патофизиологии GTS считается, что симптомы возникают в результате неадекватной активации специфических кластеров полосатых нейронов, что приводит к резкому растормаживанию таламокортикального выхода. Большая часть современной литературы предполагает нарушение регуляции дофаминергической системы. Это подтверждается клиническими данными об уменьшении тиков после введения антагонистов дофамина, блокаторов синтеза или истощающих препаратов, а также обострением симптомов после введения дофаминергических стимуляторов. Дофамин управляет движением, активируя прямой возбуждающий путь базальных ганглиев с участием дофаминового рецептора D1 или непрямой чистый путь торможения базальных ганглиев с участием дофаминового рецептора D2. В настоящее время подавляющее большинство нейролептиков, используемых для лечения тиков при GTS, воздействуют на D2-рецепторы, при этом арипипразол, рисперидон и пимозид являются селективными антагонистами D2-рецепторов, а галоперидол в основном является антагонистом D2-рецепторов. Тем не менее, недавние рандомизированные контролируемые испытания также указывают на многообещающие результаты для селективного антагониста дофаминовых рецепторов D1 экопипама.
Методологически разнообразная работа показала, что у пациентов с GTS наблюдаются изменения в (i) плотности или связывании рецептора D2, (ii) плотности / связывании активного транспортера дофамина (DAT) и (iii) фазовой передаче дофамина в стриарных и кортикальных областях. Очень небольшое количество патологоанатомических исследований также предполагает потенциальные аномалии в плотности рецепторов D1 (и D2 и DAT) в областях коры. Хотя это соответствовало бы терапевтической эффективности селективных антагонистов рецепторов D1, тщательная экспериментальная проверка отсутствует. В частности, рецепторы D1 у пациентов с GTS еще не исследовались in vivo, что указывает на необходимость дополнительных исследований.
Были постулированы как постсинаптические, так и пресинаптические механизмы, объясняющие приведенные выше наблюдения:
- Были предложены сверхчувствительные постсинаптические дофаминовые рецепторы, в частности, для объяснения результатов снижения уровня гомованилиновой кислоты (ГВК) в спинномозговой жидкости (ЦСЖ) при GTS, несмотря на предпосылку гипердофаминергической системы. Обоснованность этой точки зрения была поставлена под сомнение, поскольку уровни HVA могут быть искажены лекарствами, а предыдущие исследования дофаминовых рецепторов с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) (хотя, вероятно, вовлеченные в нейробиологию GTS) дали противоречивые результаты.
- Гипериннервация дофамина, то есть переизбыток дофаминовых окончаний стриарного тела, как предполагалось, отражает наблюдаемое обычно повышенное связывание с DAT и с везикулярным переносчиком моноаминов типа 2 (VMAT2).
- Тонико-фазовая дисфункция предполагает сниженный тонический уровень дофамина, а также гиперреактивную (спайк-зависимую) фазовую дофаминергическую систему. Низкий тонический тонус дофамина может быть вызван гиперактивностью DAT, предотвращающей эффективную утечку во внесинаптическое пространство, и/или изменением пресинаптического связывания дофаминовых ауторецепторов D2.
Помимо таких соображений, характерных для дофамина, можно постулировать, что при наличии дофаминергической аномалии другие системы нейротрансмиттеров также будут демонстрировать нарушения. В частности, на это указывает (i) тесная синергия между возбуждающей, тормозной и модуляторной системами нейротрансмиттеров в стриатуме и во всем мозге; и (ii) взаимозависимая метаболическая взаимосвязь между глутаматом (Glu) и γ-аминомасляной кислотой (ГАМК) через ненейроактивный метаболический промежуточный продукт глутамин (Gln). Более того, неравномерная афферентная модуляция дофаминергических ядер будет иметь сильное влияние на тоническое/фазовое дофаминергическое высвобождение в стриатуме и контроль последующего таламокортикального выброса. Соответственно, отдельные группы продемонстрировали, что у взрослых пациентов с GTS наблюдаются изменения в ГАМКергической системе в областях коры с помощью протонной (1H) магнитно-резонансной спектроскопии (MRS) in vivo и в подкорковых областях с помощью ПЭТ. Используя 1H MRS, исследователи недавно обнаружили снижение стриарной концентрации Gln и суммы Glu плюс Gln (Glx) у пациентов с GTS, а также отрицательную корреляцию между стриарным Gln и фактической тяжестью тика, а также между таламическим Glu и предвестниками позывов. Хотя эти результаты не исключают альтернативных механизмов, они подтверждают гипотезу об изменении динамики тонической/фазической дофаминергической передачи сигналов, поскольку хронические нарушения потока подкоркового цикла ГАМК-Glu-Gln могут приводить к пространственно-фокальным изменениям возбуждения. и соотношения тормозных нейротрансмиттеров.
Еще одним аспектом нейробиологии дофамина, который недавно привлек внимание в контексте нейровизуализации, является связь с железом головного мозга. Помимо поддержки миелинизации и клеточного дыхания, железо в головном мозге имеет решающее значение для синтеза нейротрансмиттеров, в частности дофамина. Он хранится в основном в виде ферритина и совместно локализуется с дофаминовыми везикулами, имеющими наибольшую концентрацию в богатых дофамином базальных ганглиях и среднем мозге. Поскольку основные соединения железа в головном мозге обладают (супер)парамагнитными свойствами, их можно обнаружить с помощью методов магнитного резонанса (МР), чувствительных к восприимчивости, таких как количественное картирование восприимчивости (QSM) или измерения эффективной или обратимой скорости поперечной релаксации, R2* или R2' соответственно. Недавняя мультимодальная визуализация, направленная на (нормальные) изменения развития стриарной дофаминовой системы, продемонстрировала, что оценки содержания железа в тканях на основе R2' были связаны с ПЭТ углерод-11 [11C] дигидротетрабеназина пресинаптического везикулярного дофамина. Это говорит о том, что чувствительная к чувствительности магнитно-резонансная томография (МРТ), которая не требует внутривенного введения радиофармпрепарата, может служить прокси для получения информации о дофамине, которая могла бы заменить измерения HVA в спинномозговой жидкости, не разделяя тех же путаниц. Совсем недавно исследователи уже получили предварительные указания на нарушение гомеостаза железа у пациентов с GTS, о чем свидетельствует снижение сывороточного ферритина и магнитной чувствительности в стриатуме и других подкорковых структурах.
Цели и гипотезы
В продолжение предыдущих исследований исследователи планируют провести исследования с помощью МРТ и МРС у пациентов с GTS по сравнению со здоровыми людьми соответствующего возраста и пола в рамках части 2 этого комбинированного исследования. Это включает (косвенную) информацию о взаимодействии различных систем нейротрансмиттеров (Glu и ГАМК), а также о роли железа в головном мозге в GTS.
В частности, исследователи планируют использовать (i) чувствительные к железу методы МРТ, такие как QSM и картирование R2*; и (ii) 1H MRS со стандартными одновоксельными методами и методами спектрального редактирования для получения нейрохимических профилей и количественной информации о Glu, Gln и GABA в стриатуме и областях коры.
Нейропсихологические тесты:
Во время МР- и/или ПЭТ-исследований всем пациентам будет проводиться установленная комплексная батарея тестов для детальной клинической оценки, включая тяжесть тиков или наличие сопутствующих заболеваний. Эти тесты могут быть выполнены онлайн в виде вопросника видеоконференции и включают:
- DSM-IV-перечень симптомов синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), опросник приступов ярости (RAQ), Питтсбургский индекс качества сна (PSQI);
- Клинические рейтинги: Йельская глобальная шкала тяжести тиков (YGTSS-R), обсессивно-компульсивная шкала Йельского университета-Брауна (Y-BOCS), глобальная клиническая шкала впечатлений (CGI).
- Анкеты самооценки: опросник взрослых тиков (ATQ), опросник депрессии Бека (BDI), опросник беспокойства Бека (BAI), рейтинговые шкалы ADHA взрослых Коннерса (CAARS), коэффициент спектра аутизма (AQ); шкала премоторных позывов к тикам (PUTS), шкала качества жизни GTS (GTS-QOL).
МР-обследования в рамках части 2 (7T MR):
МРТ-сканирование при 7 теслах будет выполняться, чтобы использовать повышенную чувствительность, доступную при более сильном магнитном поле. В частности, это повысит чувствительность методов МРТ, чувствительных к восприимчивости, что позволит достичь субмиллиметрового пространственного разрешения для лучшей сегментации небольших подкорковых структур, таких как черная субстанция, субталамическое ядро или красное ядро. Точно так же улучшенная чувствительность и спектральное разрешение при 7 Тл расширят диапазон доступных метаболитов, что позволит надежно разделить Glu и Gln, а также улучшить обнаруживаемость ГАМК. Подисследование 7T включает следующие приобретения:
- Сбор данных Scout для автоматического выравнивания изображений или объемов спектроскопии («автоматическое выравнивание»).
- Структурное МР-сканирование («MP2RAGE») для регистрации изображений, сегментации тканей, морфометрии корковых и подкорковых структур, а также для измерения времени продольной релаксации T1 для получения информации о содержании миелина и железа в головном мозге.
- Получение данных с учетом восприимчивости («мульти-эхо FLASH») для измерения магнитной восприимчивости (QSM) и R2 * для получения информации о железе и миелине головного мозга. Обратите внимание, что MP2RAGE и мультиэхо-сканирование FLASH могут быть объединены в одно и то же одновременное получение всех параметров (восприимчивость, T1 и R2*) в зависимости от результатов первоначальных тестов у здоровых добровольцев.
Одновоксельная протонная МРС базальных ганглиев и передней поясной коры с прямыми и отредактированными измерениями для получения оценок концентрации локальных Glu, Gln и GABA.
10 мл венозной крови будут взяты у всех субъектов (пациентов с GTS и здоровых людей) во время обследования для последующего измерения уровня ферритина в крови. Эти уровни будут сравниваться с результатами измерений железа в головном мозге, связанных с восприимчивостью.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Контакты и местонахождение
Контакты исследования
- Имя: Harald E Möller, PhD
- Номер телефона: +49 341 9940-2212
- Электронная почта: moeller@cbs.mpg.de
Учебное резервное копирование контактов
- Имя: Dimitrios Gkotsoulias, M.Sc.
- Номер телефона: +49 341 9940-186
- Электронная почта: gkotsoulias@cbs.mpg.de
Места учебы
-
-
-
Leipzig, Германия, 04103
- Max Planck Institute for Human Cognitive and Brain Sciences
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Метод выборки
Исследуемая популяция
Описание
Группа ГТС:
Критерии включения:
- GTS по критериям DSM-IV-TR
- легкие или умеренные тики
- без наркотиков в течение как минимум 4 недель до экзамена
Критерий исключения:
- сильные тики головы и/или лица
- психиатрические препараты в течение 4 недель до экзамена
- употребление алкоголя за 24 часа до исследования
- употребление каннабиса в течение 24 часов до экзамена
- беременность
- общие противопоказания к МРТ исследованиям
Контрольная группа:
Критерии включения:
- нет известных неврологических или психических заболеваний
Критерий исключения:
- психиатрические препараты в течение 4 недель до экзамена
- употребление алкоголя за 24 часа до исследования
- употребление каннабиса в течение 24 часов до экзамена
- беременность
- общие противопоказания к МРТ исследованиям
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Наблюдательные модели: Кейс-контроль
- Временные перспективы: Перспективный
Когорты и вмешательства
Группа / когорта |
Вмешательство/лечение |
---|---|
Группа пациентов с ГТС
Когорта взрослых пациентов с СГТ, мужчин и женщин, в возрасте от 18 до 50 лет.
|
МРТ и МРС исследование на 7 Тесла; длительность протокола ок.
75 мин.
|
Контрольная группа
Когорта здоровых субъектов контроля, мужчин и женщин, возраст от 18 до 50 лет.
|
МРТ и МРС исследование на 7 Тесла; длительность протокола ок.
75 мин.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
---|---|---|
Подкорковая магнитная восприимчивость как прокси железа мозга
Временное ограничение: Восприимчивость измеряется через завершение исследования, в среднем через 6 месяцев.
|
У больных ГТС изменены запасы железа в подкорковых структурах.
|
Восприимчивость измеряется через завершение исследования, в среднем через 6 месяцев.
|
Эффективная скорость поперечной релаксации, R2*, в качестве показателя железа в головном мозге
Временное ограничение: R2* измеряется через завершение исследования, в среднем за 6 месяцев.
|
R2* в подкорковых структурах изменен у больных ГТС
|
R2* измеряется через завершение исследования, в среднем за 6 месяцев.
|
Концентрация глутамата (Glu) и глутамата плюс глутамин (Glx)
Временное ограничение: Glu и Glx измеряются по завершении исследования, в среднем через 6 месяцев.
|
Уровни Glu и Glx изменены у пациентов с GTS в стриатуме и поясной коре.
|
Glu и Glx измеряются по завершении исследования, в среднем через 6 месяцев.
|
Концентрация глютамина (Gln)
Временное ограничение: Gln измеряется через завершение исследования, в среднем через 6 месяцев.
|
Уровни Gln изменены у пациентов с GTS в стриатуме и поясной коре.
|
Gln измеряется через завершение исследования, в среднем через 6 месяцев.
|
Концентрация γ-аминобутирата (ГАМК)
Временное ограничение: ГАМК измеряется по завершении исследования, в среднем через 6 месяцев.
|
Уровни ГАМК изменены у пациентов с ГТС в стриатуме и поясной коре.
|
ГАМК измеряется по завершении исследования, в среднем через 6 месяцев.
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
---|---|---|
Уровень ферритина в плазме
Временное ограничение: Образец плазмы анализируется по завершении исследования, в среднем через 6 месяцев.
|
Ферритин крови изменен у больных ГТС
|
Образец плазмы анализируется по завершении исследования, в среднем через 6 месяцев.
|
Соавторы и исследователи
Следователи
- Главный следователь: Harald E Möller, PhD, Max Planck Institute for Human Cognitive and Brain Sciences
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Leckman JF. Tourette's syndrome. Lancet. 2002 Nov 16;360(9345):1577-86. doi: 10.1016/S0140-6736(02)11526-1.
- Kanaan AS, Gerasch S, Garcia-Garcia I, Lampe L, Pampel A, Anwander A, Near J, Moller HE, Muller-Vahl K. Pathological glutamatergic neurotransmission in Gilles de la Tourette syndrome. Brain. 2017 Jan;140(1):218-234. doi: 10.1093/brain/aww285. Epub 2016 Dec 22.
- Forde NJ, Kanaan AS, Widomska J, Padmanabhuni SS, Nespoli E, Alexander J, Rodriguez Arranz JI, Fan S, Houssari R, Nawaz MS, Rizzo F, Pagliaroli L, Zilhao NR, Aranyi T, Barta C, Boeckers TM, Boomsma DI, Buisman WR, Buitelaar JK, Cath D, Dietrich A, Driessen N, Drineas P, Dunlap M, Gerasch S, Glennon J, Hengerer B, van den Heuvel OA, Jespersgaard C, Moller HE, Muller-Vahl KR, Openneer TJ, Poelmans G, Pouwels PJ, Scharf JM, Stefansson H, Tumer Z, Veltman DJ, van der Werf YD, Hoekstra PJ, Ludolph A, Paschou P. TS-EUROTRAIN: A European-Wide Investigation and Training Network on the Etiology and Pathophysiology of Gilles de la Tourette Syndrome. Front Neurosci. 2016 Aug 23;10:384. doi: 10.3389/fnins.2016.00384. eCollection 2016.
- Albin RL, Mink JW. Recent advances in Tourette syndrome research. Trends Neurosci. 2006 Mar;29(3):175-82. doi: 10.1016/j.tins.2006.01.001. Epub 2006 Jan 23.
- Bourne JA. SCH 23390: the first selective dopamine D1-like receptor antagonist. CNS Drug Rev. 2001 Winter;7(4):399-414. doi: 10.1111/j.1527-3458.2001.tb00207.x.
- Draper A, Stephenson MC, Jackson GM, Pepes S, Morgan PS, Morris PG, Jackson SR. Increased GABA contributes to enhanced control over motor excitability in Tourette syndrome. Curr Biol. 2014 Oct 6;24(19):2343-7. doi: 10.1016/j.cub.2014.08.038. Epub 2014 Sep 25.
- Gilbert DL, Murphy TK, Jankovic J, Budman CL, Black KJ, Kurlan RM, Coffman KA, McCracken JT, Juncos J, Grant JE, Chipkin RE. Ecopipam, a D1 receptor antagonist, for treatment of tourette syndrome in children: A randomized, placebo-controlled crossover study. Mov Disord. 2018 Aug;33(8):1272-1280. doi: 10.1002/mds.27457. Epub 2018 Sep 7.
- Kaller S, Rullmann M, Patt M, Becker GA, Luthardt J, Girbardt J, Meyer PM, Werner P, Barthel H, Bresch A, Fritz TH, Hesse S, Sabri O. Test-retest measurements of dopamine D1-type receptors using simultaneous PET/MRI imaging. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2017 Jun;44(6):1025-1032. doi: 10.1007/s00259-017-3645-0. Epub 2017 Feb 14.
- Kwak C, Dat Vuong K, Jankovic J. Premonitory sensory phenomenon in Tourette's syndrome. Mov Disord. 2003 Dec;18(12):1530-3. doi: 10.1002/mds.10618.
- Larsen B, Olafsson V, Calabro F, Laymon C, Tervo-Clemmens B, Campbell E, Minhas D, Montez D, Price J, Luna B. Maturation of the human striatal dopamine system revealed by PET and quantitative MRI. Nat Commun. 2020 Feb 12;11(1):846. doi: 10.1038/s41467-020-14693-3.
- Lerner A, Bagic A, Simmons JM, Mari Z, Bonne O, Xu B, Kazuba D, Herscovitch P, Carson RE, Murphy DL, Drevets WC, Hallett M. Widespread abnormality of the gamma-aminobutyric acid-ergic system in Tourette syndrome. Brain. 2012 Jun;135(Pt 6):1926-36. doi: 10.1093/brain/aws104. Epub 2012 May 10.
- Maia TV, Conceicao VA. Dopaminergic Disturbances in Tourette Syndrome: An Integrative Account. Biol Psychiatry. 2018 Sep 1;84(5):332-344. doi: 10.1016/j.biopsych.2018.02.1172. Epub 2018 Mar 9.
- Mink JW. Basal ganglia dysfunction in Tourette's syndrome: a new hypothesis. Pediatr Neurol. 2001 Sep;25(3):190-8. doi: 10.1016/s0887-8994(01)00262-4.
- Moller HE, Bossoni L, Connor JR, Crichton RR, Does MD, Ward RJ, Zecca L, Zucca FA, Ronen I. Iron, Myelin, and the Brain: Neuroimaging Meets Neurobiology. Trends Neurosci. 2019 Jun;42(6):384-401. doi: 10.1016/j.tins.2019.03.009. Epub 2019 Apr 29.
- Okubo Y, Suhara T, Suzuki K, Kobayashi K, Inoue O, Terasaki O, Someya Y, Sassa T, Sudo Y, Matsushima E, Iyo M, Tateno Y, Toru M. Decreased prefrontal dopamine D1 receptors in schizophrenia revealed by PET. Nature. 1997 Feb 13;385(6617):634-6. doi: 10.1038/385634a0.
- Singer HS. Treatment of tics and tourette syndrome. Curr Treat Options Neurol. 2010 Nov;12(6):539-61. doi: 10.1007/s11940-010-0095-4.
- Singer HS, Morris C, Grados M. Glutamatergic modulatory therapy for Tourette syndrome. Med Hypotheses. 2010 May;74(5):862-7. doi: 10.1016/j.mehy.2009.11.028. Epub 2009 Dec 21.
- Tinaz S, Belluscio BA, Malone P, van der Veen JW, Hallett M, Horovitz SG. Role of the sensorimotor cortex in Tourette syndrome using multimodal imaging. Hum Brain Mapp. 2014 Dec;35(12):5834-46. doi: 10.1002/hbm.22588. Epub 2014 Jul 15.
- Yoon DY, Gause CD, Leckman JF, Singer HS. Frontal dopaminergic abnormality in Tourette syndrome: a postmortem analysis. J Neurol Sci. 2007 Apr 15;255(1-2):50-6. doi: 10.1016/j.jns.2007.01.069. Epub 2007 Mar 6.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Психические расстройства
- Патологические процессы
- Заболевания головного мозга
- Заболевания центральной нервной системы
- Заболевания нервной системы
- Болезнь
- Генетические заболевания, врожденные
- Заболевания базальных ганглиев
- Двигательные расстройства
- Нейродегенеративные заболевания
- Наследственные дегенеративные заболевания, нервная система
- Нарушения развития нервной системы
- Тиковые расстройства
- Синдром
- Синдром Туретта
Другие идентификационные номера исследования
- PETMR_GTS_2-7T-MRI
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .