肝移植後の徐放性タクロリムス

目的

肝移植後の参加者の毒性および臨床転帰に対するエンバーサスの影響を評価すること。 タクロリムス ベースの免疫抑制は、肝移植 (LT) 後の標準治療です。 この薬は、腎機能障害、糖尿病のリスクの増加、神経毒性などの重大な毒性に関連しています。 注目すべきは、腎毒性と神経毒性の両方が、ピーク血清タクロリムス血中濃度の上昇で発生し、用量を減らすか中止すると改善することです。 Envarsus には、他の製剤の初期投与で見られる高いピークはありません。 これは、Envarsus の使用がタクロリムスの使用に伴う振戦を改善する理由の 1 つかもしれません。

仮説

LT 後の徐放性タクロリムスの使用は次のようになります。 1. 効果的で安全。 2. 拒否に違いはありません。 3. 腎障害の発生率が低く、腎毒性が少ない。 4. 脂肪性筋症を含むメタボリックシンドロームの特徴に関してより良い。 5. 神経毒性が少ない。 6. 即時放出型タクロリムス (Prograf®) と比較した場合、移植片と患者の生存率の両方に関して優れています。

正当化

タクロリムス関連毒性、特に腎機能障害は、LT 後によくみられ (最大 25%)、死亡率の増加と関連しています。 徐放性タクロリムス (Envarsus) が安全で効果的であることを示すことは、移植後の環境でのより広範な使用につながります。 このレジメンの使用は最大濃度の低下につながり、いくつかの研究では腎機能に関する利点が示されています. このような利点は、生存率や医療費の削減など、長期的な転帰の改善につながることは間違いありません。

目的/目的

この研究の目的は、LT後の即時放出タクロリムス（Prograf®）と比較して、Envarsusを使用することの実現可能性、安全性、有効性を評価することです。 追加の目標には、腎機能、メタボリック シンドローム、筋脂肪症 (骨格筋の脂肪浸潤; 品質と機能の低下を反映し、予後不良と相関する)、心血管イベント、神経毒性、移植片および患者の生存への影響が含まれます。

方法

基本的な研究デザイン

これは無作為対照試験であり、参加者は 1:1 で 2 つのグループに無作為に割り付けられます。 );両方のグループは、ミコフェノール酸（用量1g BID）を使用し、POD 0および4での導入のためにバシリキシマブ（用量20 mg）を受け取ります。参加者は、移植前またはLT後最大48時間まで登録されます。 最初の投与は、LTの72時間以内に投与されます。 無作為化は、性別、ビリルビン (< 50 および ≥ 50 umol/L)、アルブミン (<30 および ≥ 30 g/L)、および糖尿病および腎機能の診断 (推定 GFR (45 から < 60 ml、または 1.73 m2 あたり 1 分あたり 60 ～ <90 ml)) すべてのグループが均一であることを確認します。 タクロリムスは、研究期間中、即時放出群では 1 日 2 回、持続放出群では 1 日 1 回、水と一緒に経口摂取されます。 参加者は、タクロリムスを毎日ほぼ同じ時間 (食事の 1 時間前) に服用します。 参加者は錠剤全体を飲み込むように指示されます (錠剤を噛んだり、分割したり、砕いたりしないでください)。

カナダのエドモントンにあるアルバータ大学で肝移植を受けた18歳以上のすべての参加者は、登録の資格があります（研究開始後18か月）。

一次解析は 1 年間で行われますが、10 年間の追跡調査期間があります。 これには、参加者の結果 (入院、拒絶反応の合併症、糖尿病、腎機能障害、心血管イベント、移植片および参加者の生存) が含まれます。 この研究は、調和に関する国際会議に準拠して実施されます 優れた臨床実践のための調和された三者ガイドライン。

関心のある共変量

ベースラインの参加者の特徴 - 参加者の人口統計。身長、体重、BMI、胴囲;肝硬変の病因;糖尿病、脂質異常症、高血圧、喫煙状況、心血管疾患などの併存疾患。 移植評価時の悪性腫瘍の病歴も記録されます。 LT後の免疫抑制（IS）（退院時、LTの1、3、6、12、60ヶ月後、およびフォローアップの終了時）およびISのレベルと用量も記録されます。 ISによる神経毒性を含むあらゆる変化または有害事象も記録される。 最後に、（生検に基づく）拒絶のエピソードが記録されます。 生検は、参加者のプレゼンテーションに基づいて、移植後のコース中にいつでも臨床的に示されている場合に取得されます（持続的に上昇した肝酵素または肝機能検査、または異常なFibroScan（肝臓の硬さ> 9 kPa））。 FibroScan は、移植後 1 年、2 年、その後はフォローアップが終了するまで 2 年ごとに行われます。

生化学 - 血清クレアチニン、INR、ナトリウム、およびビリルビンが取得されます。 アルブミン、トランスアミナーゼ、GGT、電解質、CBC に関するデータも収集されます。 脂質プロファイル、ランダムおよび空腹時血糖値、インスリンレベル、およびヘモグロビン A1C の値が記録されます。

分析計画

安全性と有効性 - 記述的に評価されます。 Envarsus®の少なくとも1回の投与を受けたすべての参加者は、分析のためにEnvarsus®グループに含まれます。 治療関連の有害事象のみが分析されます（胆汁漏、血管血栓などの手術後の合併症は報告されません）。 有害事象の数に関するグループ間の差は、ポアソン回帰を使用して決定されます。

急性拒絶反応の発生率が報告されます。 Cox 回帰を使用して、2 つの研究グループ間に違いがあるかどうかを判断します。

持続放出タクロリムスの二次エンドポイントへの影響:

腎機能への影響 - 腎障害のある参加者の割合 (GFR 10% の変化)、AKI のエピソード数、AKI および CKD の発生率が報告されます。 研究者は、コックス回帰を使用して、腎機能に関して 2 つの研究グループ間に違いがあるかどうかを判断します。 参加者は、無作為化された治療グループに従って分析され、研究の過程で服用した薬に基づいていません。

糖尿病、メタボリックシンドローム、および神経毒性の発生率が報告されます。 入院率、脂肪筋症の発生率、および患者と移植片の生存率が報告されます。 Cox回帰を使用して、神経毒性および脂肪症の発症に関して2つの研究グループ間に違いがあるかどうかを判断します。 研究者はポアソン回帰を使用して、入院率に関するグループ間の違いを判断します。 研究者はANCOVAを使用して、メタボリックシンドロームの特徴（糖尿病、血糖コントロール、脂質異常症、体重増加、高血圧）に関してグループ間に違いがあるかどうかを判断します。 グループ間のLOSの差は、線形回帰を使用して決定されます。 調査員は、カプラン マイヤー曲線とログランク検定を使用して、2 つのアーム間で移植片の生存率または死亡率に差があるかどうかを判断します (p 値が提供されます)。

サンプルサイズの計算

これは実行可能性調査であるため、サンプル サイズの計算は必要ありません。 治験責任医師は、18 か月間に 94 人の参加者を登録することを目指します。 アルバータ大学では毎年約 90 ～ 100 人の LT が行われているため、募集は問題になりません。