Tacrolimus de liberação prolongada após transplante de fígado

PROPÓSITO

Avaliar o impacto do Envarsus na toxicidade e resultados clínicos em participantes após transplante de fígado. A imunossupressão baseada em tacrolimus é o padrão de cuidado após o transplante de fígado (TH). Este medicamento está associado a toxicidade significativa, incluindo disfunção renal, risco aumentado de diabetes e neurotoxicidade. É importante observar que tanto a nefrotoxicidade quanto a neurotoxicidade ocorrem em concentrações sanguíneas de pico sérico elevadas de tacrolimus e melhoram quando a dose é reduzida ou descontinuada. O Envarsus não apresenta o pico alto observado com a dosagem inicial nas outras formulações. Esta pode ser uma das razões pelas quais o uso de Envarsus melhora o tremor associado ao uso de tacrolimo.

HIPÓTESES

O uso de tacrolimus de liberação prolongada após TH será: 1. Eficaz e seguro. 2. Sem qualquer diferença de rejeição. 3. Menos nefrotóxico com menor incidência de insuficiência renal. 4. Melhor em relação às características da síndrome metabólica, incluindo mioesteatose. 5. Menos neurotóxico. 6. Melhor em relação à sobrevida do enxerto e do paciente quando comparado ao tacrolimus de liberação imediata (Prograf®).

JUSTIFICAÇÃO

A toxicidade associada ao tacrolimus, especialmente a disfunção renal, é comum após a TH (até 25%) e está associada ao aumento da mortalidade. Mostrar que o tacrolimus de liberação prolongada (Envarsus) é seguro e eficaz levará a um uso mais amplo no cenário pós-transplante. O uso desse regime leva à diminuição da concentração máxima e, em alguns estudos, mostrou benefício em relação à função renal. Tal benefício, sem dúvida, se traduzirá em melhores resultados a longo prazo, incluindo sobrevivência e custos de saúde reduzidos.

OBJETIVOS/ALTAS

O objetivo deste estudo é avaliar a viabilidade, segurança e eficácia do uso do Envarsus em comparação com o tacrolimus de liberação imediata (Prograf®) após TH. Os objetivos adicionais incluem impacto na função renal, síndrome metabólica, mioesteatose (infiltração gordurosa do músculo esquelético; reflete má qualidade e função e correlaciona-se com resultados ruins), eventos cardiovasculares, neurotoxicidade, enxerto e sobrevida do paciente.

MÉTODOS

Projeto de estudo básico

Este será um estudo de controle randomizado onde os participantes serão randomizados 1:1 para dois grupos: i) Prograf (dose 0,10 - 0,15mg/Kg diariamente; dividido em dosagem BID), ii) Envarsus (0,11 - 0,13 mg/Kg/dia ); ambos os grupos receberão micofenolato (dose 1g BID) e basiliximab (dose 20 mg) para indução no POD 0 e 4. Os participantes serão inscritos antes do transplante ou até 48 horas após o TH. A primeira dose será administrada dentro de 72 horas após o TH. A randomização será estratificada de acordo com sexo, bilirrubina (< 50 e ≥ 50 umol/L), albumina (<30 e ≥ 30 g/L) e diagnóstico de diabetes e função renal (de acordo com a categoria de TFG estimada (45 a < 60 ml, ou 60 a <90 ml por minuto por 1,73 m2)) para garantir que todos os grupos sejam homogêneos. O tacrolimus será administrado por via oral com água, duas vezes ao dia no grupo de liberação imediata e uma vez ao dia no grupo de liberação prolongada durante o estudo. Os participantes tomarão tacrolimus aproximadamente no mesmo horário todos os dias (1 hora antes das refeições). Os participantes serão instruídos a engolir o comprimido inteiro (sem mastigar, dividir ou esmagar o comprimido).

Todos os participantes que receberam um transplante de fígado na Universidade de Alberta em Edmonton, Canadá, com pelo menos 18 anos de idade, serão elegíveis para inscrição (período de 18 meses após o início do estudo).

A análise primária será em 1 ano, no entanto, haverá um período de acompanhamento de 10 anos fora do julgamento. Isso incluirá os resultados dos participantes (hospitalizações, complicações de rejeição, diabetes, disfunção renal, eventos cardiovasculares, enxerto e sobrevida do participante). O estudo será realizado em conformidade com a Conferência Internacional sobre Harmonização, Diretrizes Tripartidas Harmonizadas para Boas Práticas Clínicas.

Covariáveis ​​de interesse

Características básicas dos participantes - Dados demográficos dos participantes; altura, peso, IMC e circunferência da cintura; etiologia da cirrose; comorbidades, incluindo diabetes, dislipidemia, hipertensão, tabagismo e doença cardiovascular. A história de malignidades no momento da avaliação do transplante também será anotada. A imunossupressão (IS) após LT (na alta, 1-, 3-, 6-, 12-, 60 meses após LT e no final do acompanhamento) e os níveis e dose de IS também serão registrados. Quaisquer alterações ou eventos adversos, incluindo neurotoxicidade devido a IS, também serão registrados. Finalmente, quaisquer episódios de rejeição (com base na biópsia) serão registrados. A biópsia será obtida se clinicamente indicada a qualquer momento durante o curso pós-transplante com base na apresentação dos participantes (enzimas hepáticas persistentemente elevadas ou testes de função hepática ou FibroScan anormal (rigidez hepática > 9 kPa)). O FibroScan será feito um ano, dois anos após o transplante e depois a cada 2 anos até o final do acompanhamento.

Bioquímica - serão adquiridos creatinina sérica, INR, sódio e bilirrubina. Dados sobre albumina, transaminases, GGT, eletrólitos e hemograma também serão coletados. Valores para perfis lipídicos, glicemia aleatória e em jejum, níveis de insulina e hemoglobina A1C serão registrados.

plano de análise

Segurança e eficácia - serão avaliadas descritivamente. Todos os participantes que receberam pelo menos uma dose de Envarsus® serão incluídos para análise no grupo Envarsus®. Apenas os eventos adversos relacionados ao tratamento serão analisados ​​(complicações após a cirurgia, como vazamento de bile, trombo vascular, etc. não serão relatadas). A diferença entre os grupos em relação ao número de eventos adversos será determinada por meio da regressão de Poisson.

A incidência de rejeição aguda será relatada; A regressão de Cox será usada para determinar se há uma diferença entre os 2 grupos de estudo.

Impacto do tacrolimus de liberação prolongada em endpoints secundários:

Impacto na função renal - Proporção de participantes com insuficiência renal (alteração na TFG 10%), número de episódios de LRA, incidência de LRA e DRC serão relatados. Os investigadores usarão a regressão de Cox para determinar se há diferença entre os 2 grupos de estudo com relação à função renal. Os participantes serão analisados ​​de acordo com o grupo de tratamento para o qual foram randomizados e não com base na medicação tomada durante o estudo.

A incidência de diabetes, síndrome metabólica e neurotoxicidade será relatada. Taxas de hospitalização, incidência de mioesteatose e sobrevida de pacientes e enxertos serão relatadas. A regressão de Cox será usada para determinar se há diferença entre os 2 grupos de estudo com relação à neurotoxicidade e desenvolvimento de mioesteatose. Os investigadores usarão a regressão de Poisson para determinar a diferença entre os grupos com relação às taxas de hospitalização. Os investigadores usarão o ANCOVA para determinar se há diferença entre os grupos com relação às características da síndrome metabólica (diabetes, controle glicêmico, dislipidemia, ganho de peso e hipertensão). A diferença no LOS entre os grupos será determinada por meio de regressão linear. Os investigadores usarão as curvas de Kaplan Meier e o teste de log-rank para determinar se há uma diferença na sobrevivência ou mortalidade do enxerto entre os dois braços (o valor-p será fornecido).

Cálculo do tamanho da amostra

Este é um estudo de viabilidade, portanto, nenhum cálculo do tamanho da amostra foi necessário. Os investigadores terão como objetivo inscrever 94 participantes durante um período de 18 meses. O recrutamento não deve ser um problema, pois aproximadamente 90-100 LT são feitos a cada ano na Universidade de Alberta.