Tacrolimus med forlænget frigivelse efter levertransplantation

FORMÅL

At vurdere virkningen af ​​Envarsus på toksicitet og kliniske resultater hos deltagere efter levertransplantation. Tacrolimus-baseret immunsuppression er standardbehandlingen efter levertransplantation (LT). Denne medicin er forbundet med betydelig toksicitet, herunder nyreinsufficiens, øget risiko for diabetes og neurotoksicitet. Det skal bemærkes, at både nefrotoksicitet og neurotoksicitet forekommer ved forhøjede maksimale serumtacrolimus-blodkoncentrationer og forbedres, når dosis reduceres eller seponeres. Envarsus har ikke den høje top set med initial dosering i de andre formuleringer. Dette kan være en af ​​grundene til, at brug af Envarsus forbedrer tremor i forbindelse med brug af tacrolimus.

HYPOTESER

Brug af tacrolimus med forlænget frigivelse efter LT vil være: 1. Effektiv og sikker. 2. Uden forskel i afvisning. 3. Mindre nefrotoksisk med reduceret forekomst af nedsat nyrefunktion. 4. Bedre med hensyn til træk ved metabolisk syndrom, herunder myosteatose. 5. Mindre neurotoksisk. 6. Bedre med hensyn til både transplantat- og patientoverlevelse sammenlignet med tacrolimus med øjeblikkelig frigivelse (Prograf®).

BEGRUNDELSE

Tacrolimus-associeret toksicitet, især nyreinsufficiens, er almindelig efter LT (op til 25%) og er forbundet med øget dødelighed. Visning af tacrolimus med forlænget frigivelse (Envarsus) er sikkert og effektivt vil føre til bredere anvendelse i post-transplantationsmiljøet. Brug af denne kur fører til nedsat maksimal koncentration og har i nogle undersøgelser vist fordele med hensyn til nyrefunktionen. Sådanne fordele vil uden tvivl udmønte sig i forbedrede langsigtede resultater, herunder overlevelse og reducerede sundhedsomkostninger.

MÅL/MÅL

Formålet med denne undersøgelse er at vurdere gennemførligheden, sikkerheden og effektiviteten af ​​at bruge Envarsus sammenlignet med tacrolimus med øjeblikkelig frigivelse (Prograf®) efter LT. Yderligere mål inkluderer indvirkning på nyrefunktionen, metabolisk syndrom, myosteatose (fedt infiltration af skeletmuskulatur; afspejler dårlig kvalitet og funktion og korrelerer med dårlige resultater), kardiovaskulære hændelser, neurotoksicitet, graft og patientoverlevelse.

METODER

Grundlæggende studiedesign

Dette vil være et randomiseret kontrolforsøg, hvor deltagerne vil blive randomiseret 1:1 til to grupper: i) Prograf (dosis 0,10 - 0,15 mg/Kg dagligt; opdelt i BID-dosering), ii) Envarsus (0,11 - 0,13 mg/Kg/dag) ); begge grupper vil være på mycophenolat (dosis 1g BID) og vil modtage basiliximab (dosis 20 mg) til induktion ved POD 0 og 4. Deltagerne vil blive indskrevet før transplantation eller op til 48 timer efter LT. Den første dosis vil blive administreret inden for 72 timer efter LT. Randomisering vil blive stratificeret efter køn, bilirubin (< 50 og ≥ 50 umol/L), albumin (<30 og ≥ 30 g/L) og diagnose af diabetes og nyrefunktion (i henhold til kategorien estimeret GFR (45 til <) 60 ml eller 60 til <90 ml pr. minut pr. 1,73 m2)) for at sikre, at alle grupper er homogene. Tacrolimus tages oralt med vand, to gange dagligt i gruppen med øjeblikkelig frigivelse og én gang dagligt i gruppen med forlænget frigivelse i hele undersøgelsens varighed. Deltagerne vil tage tacrolimus på omtrent samme tidspunkt hver dag (1 time før måltider). Deltagerne vil blive instrueret i at sluge tabletten hel (ingen at tygge, dele eller knuse tabletten).

Alle deltagere, der har modtaget en levertransplantation ved University of Alberta i Edmonton, Canada, som er mindst 18 år gamle, vil være berettiget til tilmelding (18 måneders periode efter studiestart).

Den primære analyse vil være på 1-årig, dog vil der være en 10-årig periode med opfølgende off-trial. Dette vil omfatte deltagerresultater (indlæggelser, komplikationer ved afstødning, diabetes, nyreinsufficiens, kardiovaskulære hændelser, graft og deltageroverlevelse). Undersøgelsen vil blive udført i overensstemmelse med den internationale konference om harmonisering, harmoniseret trepartsretningslinje for god klinisk praksis.

Kovariater af interesse

Baseline deltagerkarakteristika - Deltagerdemografi; højde, vægt, BMI og taljeomkreds; ætiologi af skrumpelever; co-morbiditeter, herunder diabetes, dyslipidæmi, hypertension, rygestatus og hjerte-kar-sygdomme. Historie om maligniteter på tidspunktet for transplantationsevaluering vil også blive noteret. Immunsuppression (IS) efter LT (ved udskrivelse, 1-, 3-, 6-, 12-, 60-måneder efter LT og ved afslutning af opfølgning) og niveauer og dosis af IS vil også blive registreret. Eventuelle ændringer eller uønskede hændelser inklusive neurotoksicitet på grund af IS vil også blive registreret. Til sidst vil eventuelle episoder med afvisning (baseret på biopsi) blive registreret. Biopsi vil blive udtaget, hvis det er klinisk indiceret på et hvilket som helst tidspunkt under posttransplantationsforløbet baseret på deltagernes præsentation (vedvarende forhøjede leverenzymer eller leverfunktionstests eller unormal FibroScan (leverstivhed > 9 kPa)). FibroScan vil blive udført et år, to år efter transplantationen og derefter hvert andet år indtil opfølgningen afsluttes.

Biokemi - serum kreatinin, INR, natrium og bilirubin vil blive erhvervet. Data om albumin, transaminaser, GGT, elektrolytter og CBC vil også blive indsamlet. Værdier for lipidprofiler, tilfældig og fastende blodsukker, insulinniveauer og hæmoglobin A1C vil blive registreret.

Analyseplan

Sikkerhed og effekt - vil blive vurderet beskrivende. Alle deltagere, der har modtaget mindst én dosis Envarsus®, vil blive inkluderet til analyse i Envarsus®-gruppen. Kun behandlingsrelaterede bivirkninger vil blive analyseret (komplikationer efter operation såsom galdelækage, vaskulær trombe osv. vil ikke blive rapporteret). Forskellen mellem grupperne med hensyn til antallet af uønskede hændelser vil blive bestemt ved hjælp af giftregression.

Forekomst af akut afstødning vil blive rapporteret; Cox-regression vil blive brugt til at afgøre, om der er forskel mellem de 2 undersøgelsesgrupper.

Indvirkning af tacrolimus med forlænget frigivelse på sekundære endepunkter:

Indvirkning på nyrefunktionen - Andel af deltagere med nedsat nyrefunktion (ændring i GFR 10%), antal episoder af AKI, forekomst af AKI og CKD vil blive rapporteret. Forskerne vil bruge Cox-regression til at bestemme, om der er forskel mellem de 2 undersøgelsesgrupper med hensyn til nyrefunktion. Deltagerne vil blive analyseret i henhold til den behandlingsgruppe, som de blev randomiseret til og ikke baseret på medicin taget i løbet af undersøgelsen.

Forekomst af diabetes, metabolisk syndrom og neurotoksicitet vil blive rapporteret. Hyppigheder af hospitalsindlæggelse, forekomst af myosteatose og patient- og transplantatoverlevelse vil blive rapporteret. Cox-regression vil blive brugt til at bestemme, om der er forskel mellem de 2 undersøgelsesgrupper med hensyn til neurotoksicitet og udvikling af myosteatose. Efterforskerne vil bruge giftregression til at bestemme forskellen mellem grupperne med hensyn til indlæggelsesrater. Efterforskerne vil bruge ANCOVA til at afgøre, om der er forskel mellem grupperne med hensyn til træk ved metabolisk syndrom (diabetes, glykæmisk kontrol, dyslipidæmi, vægtøgning og hypertension). Forskellen i LOS mellem grupper vil blive bestemt ved hjælp af lineær regression. Efterforskerne vil bruge Kaplan Meier-kurver og log-rank test til at bestemme, om der er forskel i transplantatoverlevelse eller dødelighed mellem de to arme (p-værdi vil blive angivet).

Beregning af prøvestørrelse

Dette er en gennemførlighedsundersøgelse, så der var ikke behov for beregning af stikprøvestørrelse. Efterforskerne vil sigte mod at tilmelde 94 deltagere over en 18 måneders periode. Rekruttering bør ikke være et problem, da cirka 90-100 LT udføres hvert år på University of Alberta.