Tacrolimus de liberación prolongada después de un trasplante de hígado

OBJETIVO

Evaluar el impacto de Envarsus sobre la toxicidad y los resultados clínicos en los participantes después de un trasplante de hígado. La inmunosupresión basada en tacrolimus es el estándar de atención después del trasplante hepático (TH). Este medicamento está asociado con una toxicidad significativa que incluye disfunción renal, mayor riesgo de diabetes y neurotoxicidad. Es de destacar que tanto la nefrotoxicidad como la neurotoxicidad ocurren con concentraciones sanguíneas máximas de tacrolimus en suero elevadas y mejoran cuando la dosis se reduce o se interrumpe. Envarsus no tiene el pico alto observado con la dosificación inicial en las otras formulaciones. Esta puede ser una de las razones por las que el uso de Envarsus mejora el temblor asociado con el uso de tacrolimus.

HIPÓTESIS

El uso de tacrolimus de liberación prolongada después del TH será: 1. Eficaz y seguro. 2. Sin ninguna diferencia en el rechazo. 3. Menos nefrotóxico con menor incidencia de insuficiencia renal. 4. Mejor con respecto a las características del síndrome metabólico, incluida la miosteatosis. 5. Menos neurotóxico. 6. Mejor con respecto a la supervivencia del injerto y del paciente en comparación con el tacrolimus de liberación inmediata (Prograf®).

JUSTIFICACIÓN

La toxicidad asociada al tacrolimus, especialmente la disfunción renal, es frecuente después del TH (hasta un 25 %) y se asocia con un aumento de la mortalidad. Demostrar que el tacrolimus de liberación prolongada (Envarsus) es seguro y eficaz conducirá a un uso más amplio en el entorno posterior al trasplante. El uso de este régimen conduce a una disminución de la concentración máxima y en algunos estudios ha mostrado beneficios con respecto a la función renal. Dicho beneficio sin duda se traducirá en mejores resultados a largo plazo, incluida la supervivencia y la reducción de los costos de atención médica.

OBJETIVOS/FINES

El objetivo de este estudio es evaluar la viabilidad, seguridad y eficacia del uso de Envarsus en comparación con el tacrolimus de liberación inmediata (Prograf®) después de TH. Los objetivos adicionales incluyen el impacto sobre la función renal, el síndrome metabólico, la miosteatosis (infiltración grasa del músculo esquelético; refleja una mala calidad y función y se correlaciona con malos resultados), eventos cardiovasculares, neurotoxicidad, supervivencia del injerto y del paciente.

MÉTODOS

Diseño básico del estudio

Este será un ensayo de control aleatorizado en el que los participantes se aleatorizarán 1:1 en dos grupos: i) Prograf (dosis de 0,10 - 0,15 mg/kg al día; dividida en dosis BID), ii) Envarsus (0,11 - 0,13 mg/kg/día ); ambos grupos recibirán micofenolato (dosis de 1 g BID) y recibirán basiliximab (dosis de 20 mg) para la inducción en el POD 0 y 4. Los participantes se inscribirán antes del trasplante o hasta 48 horas después del TH. La primera dosis se administrará dentro de las 72 horas posteriores al TH. La aleatorización se estratificará según sexo, bilirrubina (< 50 y ≥ 50 umol/L), albúmina (< 30 y ≥ 30 g/L) y diagnóstico de diabetes y función renal (según la categoría de TFG estimada (45 a < 60 ml, o 60 a <90 ml por minuto por 1,73 m2)) para garantizar que todos los grupos sean homogéneos. El tacrolimus se tomará por vía oral con agua, dos veces al día en el grupo de liberación inmediata y una vez al día en el grupo de liberación prolongada durante la duración del estudio. Los participantes tomarán tacrolimus aproximadamente a la misma hora todos los días (1 hora antes de las comidas). Se indicará a los participantes que traguen la tableta entera (sin masticar, dividir ni triturar la tableta).

Todos los participantes que hayan recibido un trasplante de hígado en la Universidad de Alberta en Edmonton, Canadá, que tengan al menos 18 años de edad, serán elegibles para la inscripción (período de 18 meses después del inicio del estudio).

El análisis primario será al año, sin embargo, habrá un período de seguimiento de 10 años fuera del ensayo. Esto incluirá los resultados de los participantes (hospitalizaciones, complicaciones de rechazo, diabetes, disfunción renal, eventos cardiovasculares, supervivencia del injerto y del participante). El estudio se llevará a cabo de conformidad con la Guía tripartita armonizada de buenas prácticas clínicas de la Conferencia internacional sobre armonización.

Covariables de interés

Características iniciales de los participantes: datos demográficos de los participantes; altura, peso, IMC y circunferencia de la cintura; etiología de la cirrosis; comorbilidades que incluyen diabetes, dislipidemia, hipertensión, tabaquismo y enfermedad cardiovascular. También se anotarán los antecedentes de neoplasias malignas en el momento de la evaluación del trasplante. También se registrarán la inmunosupresión (IS) después del TH (al alta, 1, 3, 6, 12, 60 meses después del TH y al final del seguimiento) y los niveles y dosis de IS. También se registrará cualquier cambio o evento adverso, incluida la neurotoxicidad debido a IS. Finalmente, se registrarán los episodios de rechazo (basados ​​en la biopsia). Se obtendrá una biopsia si está clínicamente indicado en cualquier momento durante el curso posterior al trasplante en función de la presentación de los participantes (enzimas hepáticas o pruebas de función hepática persistentemente elevadas, o FibroScan anormal (rigidez del hígado > 9 kPa)). FibroScan se realizará un año, dos años después del trasplante y luego cada 2 años hasta el final del seguimiento.

Bioquímica: se adquirirán la creatinina sérica, el INR, el sodio y la bilirrubina. También se recopilarán datos sobre albúmina, transaminasas, GGT, electrolitos y CBC. Se registrarán los valores de los perfiles de lípidos, la glucemia aleatoria y en ayunas, los niveles de insulina y la hemoglobina A1C.

Plan de análisis

Seguridad y eficacia: se evaluarán de forma descriptiva. Todos los participantes que recibieron al menos una dosis de Envarsus® se incluirán para el análisis en el grupo de Envarsus®. Solo se analizarán los eventos adversos relacionados con el tratamiento (no se informarán las complicaciones posteriores a la cirugía, como fuga de bilis, trombo vascular, etc.). La diferencia entre los grupos con respecto al número de eventos adversos se determinará mediante regresión de Poisson.

Se informará la incidencia de rechazo agudo; Se utilizará la regresión de Cox para determinar si existe una diferencia entre los 2 grupos de estudio.

Impacto del tacrolimus de liberación prolongada en los criterios de valoración secundarios:

Impacto en la función renal: se informará la proporción de participantes con insuficiencia renal (cambio en la TFG del 10 %), el número de episodios de LRA, la incidencia de LRA y la ERC. Los investigadores utilizarán la regresión de Cox para determinar si existe una diferencia entre los 2 grupos de estudio con respecto a la función renal. Los participantes serán analizados según el grupo de tratamiento al que fueron asignados al azar y no según la medicación que tomaron durante el transcurso del estudio.

Se informará la incidencia de diabetes, síndrome metabólico y neurotoxicidad. Se informarán las tasas de hospitalización, la incidencia de miosteatosis y la supervivencia del paciente y del injerto. Se utilizará la regresión de Cox para determinar si existe una diferencia entre los 2 grupos de estudio con respecto a la neurotoxicidad y el desarrollo de miosteatosis. Los investigadores utilizarán la regresión de Poisson para determinar la diferencia entre los grupos con respecto a las tasas de hospitalización. Los investigadores utilizarán ANCOVA para determinar si existe una diferencia entre los grupos con respecto a las características del síndrome metabólico (diabetes, control glucémico, dislipidemia, aumento de peso e hipertensión). La diferencia en LOS entre grupos se determinará mediante regresión lineal. Los investigadores utilizarán las curvas de Kaplan Meier y la prueba de rango logarítmico para determinar si existe una diferencia en la supervivencia del injerto o la mortalidad entre los dos brazos (se proporcionará el valor p).

Cálculo del tamaño de la muestra

Este es un estudio de viabilidad, por lo que no se requirió el cálculo del tamaño de la muestra. Los investigadores intentarán inscribir a 94 participantes durante un período de 18 meses. El reclutamiento no debería ser un problema ya que se realizan aproximadamente 90-100 LT cada año en la Universidad de Alberta.