肝移植后缓释他克莫司

目的

评估 Envarsus 对肝移植后参与者的毒性和临床结果的影响。 基于他克莫司的免疫抑制是肝移植 (LT) 后的标准护理。 这种药物与显着的毒性有关，包括肾功能障碍、糖尿病风险增加和神经毒性。 值得注意的是，肾毒性和神经毒性均发生在升高的血清他克莫司血液浓度峰值时，并在剂量减少或停药时改善。 Envarsus 在其他配方中没有初始剂量所见的高峰。 这可能是使用 Envarsus 改善与使用他克莫司相关的震颤的原因之一。

假设

在 LT 后使用缓释他克莫司将： 1. 有效且安全。 2.拒绝没有任何区别。 3. 肾毒性较低，肾损伤发生率较低。 4. 更好地了解包括肌肉脂肪变性在内的代谢综合征的特征。 5. 神经毒性较小。 6. 与速释他克莫司 (Prograf®) 相比，移植物和患者的存活率更好。

理由

他克莫司相关毒性，尤其是肾功能障碍在 LT 后很常见（高达 25%），并且与死亡率增加有关。 显示缓释他克莫司 (Envarsus) 是安全有效的，将导致在移植后环境中得到更广泛的使用。 使用该方案会导致最大浓度降低，并且在一些研究中显示出对肾功能有益。 这种好处无疑会转化为改善长期结果，包括生存和降低医疗成本。

目标/宗旨

本研究的目的是评估在 LT 后使用 Envarsus 与速释他克莫司 (Prograf®) 相比的可行性、安全性和有效性。 其他目标包括对肾功能、代谢综合征、肌脂肪变性（骨骼肌脂肪浸润；反映质量和功能差并与不良结果相关）、心血管事件、神经毒性、移植物和患者存活率的影响。

方法

基础研究设计

这将是一项随机对照试验，参与者将按 1:1 的比例随机分配到两组：i) Prograf（每日剂量 0.10 - 0.15 mg/Kg；分为 BID 剂量），ii) Envarsus（0.11 - 0.13 mg/Kg/天） );两组都将接受霉酚酸酯（剂量 1g BID）并接受巴利昔单抗（剂量 20 mg）以在 POD 0 和 4 进行诱导。参与者将在移植前或 LT 后 48 小时内登记。 第一剂将在 LT 后 72 小时内给药。 将根据性别、胆红素（< 50 和 ≥ 50 umol/L）、白蛋白（<30 和 ≥ 30 g/L）以及糖尿病和肾功能的诊断（根据估计的 GFR 类别（45 至 < 60 毫升，或每 1.73 平方米每分钟 60 至 <90 毫升））以确保所有组均质。 在研究期间，他克莫司用水口服，速释组每天两次，缓释组每天一次。 参与者将在每天大约同一时间（饭前 1 小时）服用他克莫司。 将指导参与者吞下整个药片（不要咀嚼、分割或压碎药片）。

所有在加拿大埃德蒙顿的阿尔伯塔大学接受肝移植且年满 18 岁的参与者都有资格入组（研究开始后 18 个月）。

主要分析将在 1 年内进行，但是，将有 10 年的非试验随访期。 这将包括参与者的结果（住院、排斥并发症、糖尿病、肾功能不全、心血管事件、移植物和参与者存活）。 该研究将按照国际协调会议协调良好临床实践的三方指南进行。

感兴趣的协变量

基线参与者特征——参与者人口统计；身高、体重、BMI 和腰围；肝硬化的病因;并发症包括糖尿病、血脂异常、高血压、吸烟状况和心血管疾病。 移植评估时的恶性肿瘤病史也将被记录下来。 还将记录 LT 后的免疫抑制 (IS)（出院时、LT 后 1、3、6、12、60 个月和随访结束时）以及 IS 的水平和剂量。 还将记录任何变化或不利事件，包括由 IS 引起的神经毒性。 最后，将记录任何排斥事件（基于活组织检查）。 如果在移植后过程中的任何时间根据参与者的表现（持续升高的肝酶或肝功能测试，或异常的 FibroScan（肝硬度 > 9 kPa））出现临床指征，将进行活检。 FibroScan 将在移植后一年、两年进行，然后每 2 年进行一次，直至随访结束。

生物化学 - 将获得血清肌酐、INR、钠和胆红素。 还将收集有关白蛋白、转氨酶、GGT、电解质和 CBC 的数据。 将记录脂质谱、随机和空腹血糖、胰岛素水平和血红蛋白 A1C 的值。

分析计划

安全性和有效性——将进行描述性评估。 接受至少一剂 Envarsus® 的所有参与者都将被纳入 Envarsus® 组进行分析。 仅分析与治疗相关的不良事件（胆漏、血管血栓等术后并发症不予报告）。 将使用泊松回归确定各组之间在不良事件数量方面的差异。

将报告急性排斥反应的发生率； Cox 回归将用于确定两个研究组之间是否存在差异。

缓释他克莫司对次要终点的影响：

对肾功能的影响——将报告肾功能受损（GFR 变化 10%）参与者的比例、AKI 发作次数、AKI 和 CKD 的发病率。 研究人员将使用 Cox 回归来确定两个研究组之间在肾功能方面是否存在差异。 参与者将根据他们被随机分配到的治疗组进行分析，而不是根据研究过程中服用的药物进行分析。

将报告糖尿病、代谢综合征和神经毒性的发生率。 将报告住院率、肌肉脂肪变性的发生率以及患者和移植物的存活率。 Cox 回归将用于确定 2 个研究组之间在神经毒性和肌肉脂肪变性发展方面是否存在差异。 研究人员将使用泊松回归来确定各组之间在住院率方面的差异。 研究人员将使用 ANCOVA 来确定各组之间在代谢综合征（糖尿病、血糖控制、血脂异常、体重增加和高血压）的特征方面是否存在差异。 将使用线性回归确定组间 LOS 的差异。 研究人员将使用 Kaplan Meier 曲线和对数秩检验来确定两组之间的移植物存活率或死亡率是否存在差异（将提供 p 值）。

样本量计算

这是一项可行性研究，因此不需要计算样本量。 研究人员的目标是在 18 个月内招募 94 名参与者。 招聘应该不是问题，因为每年在阿尔伯塔大学完成大约 90-100 LT。