Takrolimus o przedłużonym uwalnianiu po przeszczepie wątroby

ZAMIAR

Ocena wpływu Envarsus na toksyczność i wyniki kliniczne u uczestników po przeszczepie wątroby. Immunosupresja oparta na takrolimusie jest standardem postępowania po przeszczepieniu wątroby (LT). Lek ten wiąże się ze znaczną toksycznością, w tym dysfunkcją nerek, zwiększonym ryzykiem cukrzycy i neurotoksycznością. Warto zauważyć, że zarówno nefrotoksyczność, jak i neurotoksyczność występują przy podwyższonym maksymalnym stężeniu takrolimusu we krwi i zmniejszają się po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu. Envarsus nie ma wysokiego piku obserwowanego przy dawkowaniu początkowym w innych preparatach. Może to być jeden z powodów, dla których stosowanie leku Envarsus poprawia drżenie związane ze stosowaniem takrolimusu.

HIPOTEZY

Stosowanie takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu po LT będzie: 1. Skuteczne i bezpieczne. 2. Bez żadnej różnicy w odrzuceniu. 3. Mniej nefrotoksyczne ze zmniejszoną częstością występowania zaburzeń czynności nerek. 4. Lepszy pod względem cech zespołu metabolicznego, w tym miosteatozy. 5. Mniej neurotoksyczny. 6. Lepsze pod względem przeżycia przeszczepu i pacjenta w porównaniu z takrolimusem o natychmiastowym uwalnianiu (Prograf®).

UZASADNIENIE

Toksyczność związana z takrolimusem, zwłaszcza dysfunkcja nerek, jest częsta po LT (do 25%) i wiąże się ze zwiększoną śmiertelnością. Wykazanie, że takrolimus o przedłużonym uwalnianiu (Envarsus) jest bezpieczny i skuteczny, doprowadzi do szerszego zastosowania w warunkach po przeszczepie. Stosowanie tego schematu prowadzi do zmniejszenia maksymalnego stężenia, aw niektórych badaniach wykazano korzyści w odniesieniu do czynności nerek. Taka korzyść bez wątpienia przełoży się na poprawę długoterminowych wyników, w tym przeżycie i zmniejszenie kosztów opieki zdrowotnej.

CELE/CELE

Celem tego badania jest ocena wykonalności, bezpieczeństwa i skuteczności stosowania Envarsus w porównaniu z takrolimusem o natychmiastowym uwalnianiu (Prograf®) po LT. Dodatkowe cele obejmują wpływ na czynność nerek, zespół metaboliczny, miosteatozę (naciek tłuszczowy w mięśniach szkieletowych; odzwierciedla słabą jakość i funkcję oraz koreluje ze złymi wynikami), zdarzenia sercowo-naczyniowe, neurotoksyczność, przeszczep i przeżycie pacjenta.

METODY

Podstawowy projekt badania

Będzie to randomizowane badanie kontrolne, w którym uczestnicy zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do dwóch grup: i) Prograf (dawka 0,10 - 0,15 mg/kg dziennie; podzielona na dawkowanie dwa razy na dobę), ii) Envarsus (0,11 - 0,13 mg/kg dziennie) ); obie grupy będą otrzymywać mykofenolan (dawka 1 g BID) i bazyliksymab (dawka 20 mg) do indukcji w POD 0 i 4. Uczestnicy zostaną zapisani przed przeszczepem lub do 48 godzin po LT. Pierwsza dawka zostanie podana w ciągu 72 godzin od LT. Randomizacja będzie stratyfikowana w zależności od płci, stężenia bilirubiny (< 50 i ≥ 50 umol/l), albuminy (< 30 i ≥ 30 g/l) oraz rozpoznania cukrzycy i czynności nerek (zgodnie z kategorią szacowanego GFR (od 45 do < 60 ml lub 60 do <90 ml na minutę na 1,73 m2)), aby zapewnić jednorodność wszystkich grup. Takrolimus będzie przyjmowany doustnie z wodą, dwa razy dziennie w grupie o natychmiastowym uwalnianiu i raz dziennie w grupie o przedłużonym uwalnianiu przez cały czas trwania badania. Uczestnicy będą przyjmować takrolimus mniej więcej o tej samej porze każdego dnia (1 godzinę przed posiłkiem). Uczestnicy zostaną poinstruowani, aby połknąć tabletkę w całości (bez żucia, dzielenia lub kruszenia tabletki).

Wszyscy uczestnicy, którzy otrzymali przeszczep wątroby na Uniwersytecie Alberty w Edmonton w Kanadzie, którzy mają co najmniej 18 lat, będą kwalifikować się do rejestracji (okres 18 miesięcy od rozpoczęcia badania).

Podstawowa analiza zostanie przeprowadzona po 1 roku, jednak nastąpi 10-letni okres obserwacji poza badaniem. Obejmuje to wyniki uczestników (hospitalizacja, powikłania odrzucenia, cukrzyca, dysfunkcja nerek, zdarzenia sercowo-naczyniowe, przeżycie przeszczepu i uczestnika). Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z wytycznymi International Conference on Harmonization Harmonized Tripartite Guideline for Good Clinical Practice.

Współzmienne będące przedmiotem zainteresowania

Wyjściowa charakterystyka uczestnika — dane demograficzne uczestników; wzrost, waga, BMI i obwód talii; etiologia marskości; współistniejące choroby, w tym cukrzyca, dyslipidemia, nadciśnienie, palenie tytoniu i choroby układu krążenia. Zostanie również odnotowana historia nowotworów złośliwych w czasie oceny przeszczepu. Immunosupresja (IS) po LT (przy wypisie, 1-, 3-, 6-, 12-, 60 miesięcy po LT i pod koniec obserwacji) oraz poziomy i dawki IS będą również rejestrowane. Rejestrowane będą również wszelkie zmiany lub zdarzenia niepożądane, w tym neurotoksyczność spowodowana przez IS. Na koniec zostaną zarejestrowane wszelkie epizody odrzucenia (na podstawie biopsji). Biopsja zostanie wykonana, jeśli będzie to klinicznie wskazane w dowolnym momencie kursu po przeszczepie, w oparciu o prezentację uczestników (utrzymujący się podwyższony poziom enzymów wątrobowych lub testów czynnościowych wątroby lub nieprawidłowy wynik FibroScan (sztywność wątroby > 9 kPa)). FibroScan będzie wykonywany rok, dwa lata po przeszczepie, a następnie co 2 lata do końca obserwacji.

Biochemia - zostanie zmierzona kreatynina w surowicy, INR, sód i bilirubina. Zostaną również zebrane dane dotyczące albumin, transaminaz, GGT, elektrolitów i CBC. Rejestrowane będą wartości dla profili lipidowych, losowego i na czczo glukozy we krwi, poziomów insuliny i hemoglobiny A1C.

Plan analizy

Bezpieczeństwo i skuteczność – zostaną ocenione opisowo. Wszyscy uczestnicy, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę Envarsus® zostaną włączeni do analizy w grupie Envarsus®. Analizowane będą tylko zdarzenia niepożądane związane z leczeniem (powikłania po operacji, takie jak wyciek żółci, zakrzep naczyniowy itp., Nie będą zgłaszane). Różnica między grupami pod względem liczby zdarzeń niepożądanych zostanie określona za pomocą regresji poissona.

Zgłaszane będą przypadki ostrego odrzucenia; Regresja Coxa zostanie wykorzystana do określenia, czy istnieje różnica między dwiema grupami badawczymi.

Wpływ takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu na drugorzędowe punkty końcowe:

Wpływ na czynność nerek — Zgłoszony zostanie odsetek uczestników z zaburzeniami czynności nerek (zmiana GFR o 10%), liczba epizodów AKI, częstość występowania AKI i CKD. Badacze wykorzystają regresję Coxa, aby określić, czy istnieje różnica między dwiema badanymi grupami pod względem czynności nerek. Uczestnicy zostaną przeanalizowani zgodnie z grupą leczenia, do której zostali losowo przydzieleni, a nie na podstawie leków przyjmowanych w trakcie badania.

Zostaną zgłoszone przypadki cukrzycy, zespołu metabolicznego i neurotoksyczności. Odnotowane zostaną wskaźniki hospitalizacji, występowanie miosteatozy oraz przeżycie pacjenta i przeszczepu. Regresja Coxa zostanie wykorzystana do określenia, czy istnieje różnica między dwiema grupami badawczymi pod względem neurotoksyczności i rozwoju stłuszczenia mięśni. Badacze wykorzystają regresję poissona, aby określić różnice między grupami pod względem wskaźników hospitalizacji. Badacze wykorzystają ANCOVA do ustalenia, czy istnieją różnice między grupami pod względem cech zespołu metabolicznego (cukrzyca, kontrola glikemii, dyslipidemia, przyrost masy ciała i nadciśnienie). Różnice w LOS między grupami zostaną określone za pomocą regresji liniowej. Badacze wykorzystają krzywe Kaplana-Meiera i test log-rank, aby określić, czy istnieje różnica w przeżywalności przeszczepu lub śmiertelności między dwoma ramionami (podana zostanie wartość p).

Obliczanie wielkości próbki

Jest to studium wykonalności, dlatego nie było wymagane obliczenie wielkości próby. Badacze będą dążyć do zapisania 94 uczestników w okresie 18 miesięcy. Rekrutacja nie powinna stanowić problemu, ponieważ każdego roku na Uniwersytecie Alberty odbywa się około 90-100 LT.