Tacrolimus a rilascio prolungato dopo trapianto di fegato

SCOPO

Valutare l'impatto di Envarsus sulla tossicità e sugli esiti clinici nei partecipanti dopo il trapianto di fegato. L'immunosoppressione a base di tacrolimus è lo standard di cura dopo il trapianto di fegato (LT). Questo farmaco è associato a tossicità significativa tra cui disfunzione renale, aumento del rischio di diabete e neurotossicità. Da notare che sia la nefrotossicità che la neurotossicità si verificano a concentrazioni ematiche di picco sieriche elevate di tacrolimus e migliorano quando la dose viene ridotta o interrotta. Envarsus non presenta il picco elevato osservato con il dosaggio iniziale nelle altre formulazioni. Questo potrebbe essere uno dei motivi per cui l'uso di Envarsus migliora il tremore associato all'uso di tacrolimus.

IPOTESI

L'uso di tacrolimus a rilascio prolungato dopo LT sarà: 1. Efficace e sicuro. 2. Senza alcuna differenza nel rifiuto. 3. Meno nefrotossico con ridotta incidenza di insufficienza renale. 4. Migliore per quanto riguarda le caratteristiche della sindrome metabolica inclusa la miosteatosi. 5. Meno neurotossico. 6. Migliore per quanto riguarda sia la sopravvivenza dell'innesto che quella del paziente rispetto al tacrolimus a rilascio immediato (Prograf®).

GIUSTIFICAZIONE

La tossicità associata al tacrolimus, in particolare la disfunzione renale, è comune dopo LT (fino al 25%) ed è associata ad un aumento della mortalità. Mostrare tacrolimus a rilascio prolungato (Envarsus) è sicuro ed efficace porterà a un uso più ampio nel contesto post-trapianto. L'uso di questo regime porta a una diminuzione della concentrazione massima e in alcuni studi ha mostrato benefici per quanto riguarda la funzione renale. Tale vantaggio si tradurrà senza dubbio in migliori risultati a lungo termine, tra cui la sopravvivenza e la riduzione dei costi sanitari.

OBIETTIVI/SCOPI

Lo scopo di questo studio è valutare la fattibilità, la sicurezza e l'efficacia dell'utilizzo di Envarsus rispetto al tacrolimus a rilascio immediato (Prograf®) dopo LT. Ulteriori obiettivi includono l'impatto sulla funzione renale, la sindrome metabolica, la miosteatosi (infiltrazione grassa del muscolo scheletrico; riflette scarsa qualità e funzione e correlata a scarsi risultati), eventi cardiovascolari, neurotossicità, trapianto e sopravvivenza del paziente.

METODI

Disegno base dello studio

Questo sarà uno studio di controllo randomizzato in cui i partecipanti saranno randomizzati 1:1 a due gruppi: i) Prograf (dose 0,10 - 0,15 mg/Kg al giorno; suddiviso in dosaggio BID), ii) Envarsus (0,11 - 0,13 mg/Kg/giorno ); entrambi i gruppi assumeranno micofenolato (dose 1 g BID) e riceveranno basiliximab (dose 20 mg) per l'induzione a POD 0 e 4. I partecipanti saranno arruolati prima del trapianto o fino a 48 ore dopo il LT. La prima dose verrà somministrata entro 72 ore dal LT. La randomizzazione sarà stratificata in base a sesso, bilirubina (< 50 e ≥ 50 umol/L), albumina (<30 e ≥ 30 g/L) e diagnosi di diabete e funzionalità renale (secondo la categoria di GFR stimato (da 45 a < 60 ml, o da 60 a <90 ml al minuto per 1,73 m2)) per garantire che tutti i gruppi siano omogenei. Tacrolimus sarà assunto per via orale con acqua, due volte al giorno nel gruppo a rilascio immediato e una volta al giorno nel gruppo a rilascio prolungato per la durata dello studio. I partecipanti prenderanno tacrolimus all'incirca alla stessa ora ogni giorno (1 ora prima dei pasti). Ai partecipanti verrà chiesto di ingoiare la compressa intera (senza masticare, dividere o frantumare la compressa).

Tutti i partecipanti che hanno ricevuto un trapianto di fegato presso l'Università dell'Alberta a Edmonton, in Canada, che hanno almeno 18 anni di età saranno idonei per l'iscrizione (periodo di 18 mesi dopo l'inizio dello studio).

L'analisi primaria sarà a 1 anno, tuttavia, ci sarà un periodo di follow-up di 10 anni al di fuori del processo. Ciò includerà i risultati dei partecipanti (ricoveri, complicanze del rigetto, diabete, disfunzione renale, eventi cardiovascolari, trapianto e sopravvivenza dei partecipanti). Lo studio sarà condotto in conformità con la International Conference on Harmonization Harmonized Tripartite Guideline for Good Clinical Practice.

Covariate di interesse

Caratteristiche dei partecipanti di base - Dati demografici dei partecipanti; altezza, peso, BMI e circonferenza vita; eziologia della cirrosi; comorbilità tra cui diabete, dislipidemia, ipertensione, abitudine al fumo e malattie cardiovascolari. Verrà anche annotata la storia delle neoplasie al momento della valutazione del trapianto. Saranno registrati anche l'immunosoppressione (IS) dopo LT (alla dimissione, 1-, 3-, 6-, 12-, 60 mesi dopo LT e alla fine del follow-up) e i livelli e la dose di IS. Verranno registrati anche eventuali cambiamenti o eventi avversi, inclusa la neurotossicità dovuta a IS. Infine, verranno registrati eventuali episodi di rigetto (basati sulla biopsia). La biopsia sarà ottenuta se clinicamente indicato in qualsiasi momento durante il corso post-trapianto in base alla presentazione dei partecipanti (enzimi epatici o test di funzionalità epatica persistentemente elevati o FibroScan anormale (rigidità epatica> 9 kPa)). FibroScan verrà eseguito a un anno, due anni dopo il trapianto e poi ogni 2 anni fino alla fine del follow-up.

Biochimica - verranno acquisiti creatinina sierica, INR, sodio e bilirubina. Verranno inoltre raccolti dati su albumina, transaminasi, GGT, elettroliti ed emocromo. Saranno registrati i valori per i profili lipidici, la glicemia casuale ea digiuno, i livelli di insulina e l'emoglobina A1C.

Piano di analisi

Sicurezza ed efficacia - saranno valutate in modo descrittivo. Tutti i partecipanti che hanno ricevuto almeno una dose di Envarsus® saranno inclusi per l'analisi nel gruppo Envarsus®. Verranno analizzati solo gli eventi avversi correlati al trattamento (non verranno riportate le complicanze successive all'intervento chirurgico come perdita di bile, trombo vascolare, ecc.). La differenza tra i gruppi per quanto riguarda il numero di eventi avversi sarà determinata utilizzando la regressione di Poisson.

Verrà segnalata l'incidenza del rigetto acuto; La regressione di Cox verrà utilizzata per determinare se esiste una differenza tra i 2 gruppi di studio.

Impatto di tacrolimus a rilascio prolungato sugli endpoint secondari:

Impatto sulla funzione renale - Verranno riportati la percentuale di partecipanti con compromissione renale (variazione del GFR 10%), il numero di episodi di AKI, l'incidenza di AKI e CKD. Gli investigatori useranno la regressione di Cox per determinare se c'è una differenza tra i 2 gruppi di studio per quanto riguarda la funzione renale. I partecipanti saranno analizzati in base al gruppo di trattamento a cui sono stati randomizzati e non in base ai farmaci assunti durante il corso dello studio.

Verrà segnalata l'incidenza di diabete, sindrome metabolica e neurotossicità. Verranno riportati i tassi di ospedalizzazione, l'incidenza di miosteatosi e la sopravvivenza del paziente e dell'innesto. La regressione di Cox verrà utilizzata per determinare se esiste una differenza tra i 2 gruppi di studio per quanto riguarda la neurotossicità e lo sviluppo della miosteatosi. Gli investigatori useranno la regressione di Poisson per determinare la differenza tra i gruppi per quanto riguarda i tassi di ospedalizzazione. Gli investigatori useranno ANCOVA per determinare se esiste una differenza tra i gruppi per quanto riguarda le caratteristiche della sindrome metabolica (diabete, controllo glicemico, dislipidemia, aumento di peso e ipertensione). La differenza di LOS tra i gruppi sarà determinata utilizzando la regressione lineare. Gli investigatori useranno le curve di Kaplan Meier e il test log-rank per determinare se c'è una differenza nella sopravvivenza o nella mortalità dell'innesto tra i due bracci (verrà fornito il valore p).

Calcolo della dimensione del campione

Si tratta di uno studio di fattibilità, pertanto non è stato richiesto alcun calcolo della dimensione del campione. Gli investigatori mireranno ad arruolare 94 partecipanti per un periodo di 18 mesi. Il reclutamento non dovrebbe essere un problema in quanto ogni anno vengono effettuate circa 90-100 LT presso l'Università di Alberta.