Tacrolimus mit verlängerter Freisetzung nach einer Lebertransplantation

ZWECK

Bewertung der Auswirkungen von Envarsus auf die Toxizität und die klinischen Ergebnisse bei Teilnehmern nach einer Lebertransplantation. Die Tacrolimus-basierte Immunsuppression ist die Standardbehandlung nach einer Lebertransplantation (LT). Dieses Medikament ist mit erheblicher Toxizität verbunden, einschließlich Nierenfunktionsstörungen, erhöhtem Diabetesrisiko und Neurotoxizität. Zu beachten ist, dass sowohl Nephrotoxizität als auch Neurotoxizität bei erhöhten Tacrolimus-Spitzenkonzentrationen im Serum im Blut auftreten und sich verbessern, wenn die Dosis reduziert oder abgesetzt wird. Envarsus weist nicht den hohen Peak auf, der bei der Anfangsdosierung in den anderen Formulierungen beobachtet wird. Dies kann einer der Gründe sein, warum die Anwendung von Envarsus den mit der Anwendung von Tacrolimus verbundenen Tremor verbessert.

HYPOTHESEN

Die Anwendung von Tacrolimus mit verlängerter Wirkstofffreisetzung nach LT ist: 1. Wirksam und sicher. 2. Ohne Unterschied in der Ablehnung. 3. Weniger nephrotoxisch bei reduzierter Inzidenz von Nierenfunktionsstörungen. 4. Besser im Hinblick auf Merkmale des metabolischen Syndroms einschließlich Myosteatose. 5. Weniger neurotoxisch. 6. Besser im Hinblick auf das Transplantat- und Patientenüberleben im Vergleich zu Tacrolimus mit sofortiger Freisetzung (Prograf®).

RECHTFERTIGUNG

Tacrolimus-assoziierte Toxizität, insbesondere Nierenfunktionsstörung, ist nach LT häufig (bis zu 25 %) und mit erhöhter Sterblichkeit verbunden. Der Nachweis, dass Tacrolimus mit verlängerter Wirkstofffreisetzung (Envarsus) sicher und wirksam ist, wird zu einer breiteren Anwendung in der Posttransplantationsumgebung führen. Die Anwendung dieses Regimes führt zu einer verringerten maximalen Konzentration und hat in einigen Studien einen Nutzen in Bezug auf die Nierenfunktion gezeigt. Dieser Nutzen wird sich zweifellos in verbesserten Langzeitergebnissen niederschlagen, einschließlich Überleben und reduzierten Gesundheitskosten.

ZIELE/ZIELE

Das Ziel dieser Studie ist es, die Durchführbarkeit, Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Envarsus im Vergleich zu Tacrolimus mit sofortiger Freisetzung (Prograf®) nach LT zu bewerten. Weitere Ziele sind Auswirkungen auf die Nierenfunktion, metabolisches Syndrom, Myosteatose (fettige Infiltration der Skelettmuskulatur; spiegelt schlechte Qualität und Funktion wider und korreliert mit schlechten Ergebnissen), kardiovaskuläre Ereignisse, Neurotoxizität, Transplantat- und Patientenüberleben.

METHODEN

Grundlegendes Studiendesign

Dies wird eine randomisierte Kontrollstudie sein, bei der die Teilnehmer 1:1 in zwei Gruppen randomisiert werden: i) Prograf (Dosis 0,10–0,15 mg/kg täglich; aufgeteilt in BID-Dosierung), ii) Envarsus (0,11–0,13 mg/kg/Tag ); Beide Gruppen erhalten Mycophenolat (Dosis 1 g BID) und erhalten Basiliximab (Dosis 20 mg) zur Induktion bei POD 0 und 4. Die Teilnehmer werden vor der Transplantation oder bis zu 48 Stunden nach LT aufgenommen. Die erste Dosis wird innerhalb von 72 Stunden nach LT verabreicht. Die Randomisierung erfolgt stratifiziert nach Geschlecht, Bilirubin (< 50 und ≥ 50 µmol/L), Albumin (< 30 und ≥ 30 g/L) und Diagnose von Diabetes und Nierenfunktion (entsprechend der Kategorie der geschätzten GFR (45 bis < 60 ml oder 60 bis < 90 ml pro Minute pro 1,73 m2)), um sicherzustellen, dass alle Gruppen homogen sind. Tacrolimus wird für die Dauer der Studie zweimal täglich in der Gruppe mit sofortiger Freisetzung und einmal täglich in der Gruppe mit verlängerter Freisetzung oral mit Wasser eingenommen. Die Teilnehmer nehmen Tacrolimus jeden Tag ungefähr zur gleichen Zeit ein (1 Stunde vor den Mahlzeiten). Die Teilnehmer werden angewiesen, die Tablette im Ganzen zu schlucken (kein Kauen, Teilen oder Zerkleinern der Tablette).

Alle Teilnehmer, die an der University of Alberta in Edmonton, Kanada, eine Lebertransplantation erhalten haben und mindestens 18 Jahre alt sind, können sich einschreiben (18 Monate nach Studienbeginn).

Die primäre Analyse erfolgt nach 1 Jahr, es wird jedoch eine 10-jährige Nachbeobachtungsperiode außerhalb der Studie geben. Dazu gehören die Ergebnisse der Teilnehmer (Krankenhausaufenthalte, Abstoßungskomplikationen, Diabetes, Nierenfunktionsstörungen, kardiovaskuläre Ereignisse, Transplantat und Überleben der Teilnehmer). Die Studie wird in Übereinstimmung mit der International Conference on Harmonisation Harmonized Tripartite Guideline for Good Clinical Practice durchgeführt.

Kovariaten von Interesse

Baseline-Charakteristika der Teilnehmer - Demografische Daten der Teilnehmer; Größe, Gewicht, BMI und Taillenumfang; Ätiologie der Zirrhose; Begleiterkrankungen einschließlich Diabetes, Dyslipidämie, Bluthochdruck, Raucherstatus und Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Die Anamnese von Malignomen zum Zeitpunkt der Transplantationsbewertung wird ebenfalls notiert. Immunsuppression (IS) nach LT (bei Entlassung, 1-, 3-, 6-, 12-, 60-Monate nach LT und am Ende der Nachsorge) sowie Spiegel und Dosis von IS werden ebenfalls aufgezeichnet. Alle Änderungen oder unerwünschten Ereignisse, einschließlich Neurotoxizität aufgrund von IS, werden ebenfalls aufgezeichnet. Schließlich werden alle Abstoßungsepisoden (basierend auf der Biopsie) aufgezeichnet. Eine Biopsie wird durchgeführt, wenn dies zu irgendeinem Zeitpunkt während des Posttransplantationsverlaufs klinisch indiziert ist, basierend auf der Präsentation des Teilnehmers (anhaltend erhöhte Leberenzyme oder Leberfunktionstests oder abnormaler FibroScan (Lebersteifigkeit > 9 kPa)). FibroScan wird ein Jahr, zwei Jahre nach der Transplantation und dann alle 2 Jahre bis zum Ende der Nachsorge durchgeführt.

Biochemie - Serum-Kreatinin, INR, Natrium und Bilirubin werden erfasst. Daten zu Albumin, Transaminasen, GGT, Elektrolyten und Blutbild werden ebenfalls erhoben. Werte für Lipidprofile, Zufalls- und Nüchternblutzucker, Insulinspiegel und Hämoglobin A1C werden aufgezeichnet.

Analyseplan

Sicherheit und Wirksamkeit - werden deskriptiv beurteilt. Alle Teilnehmer, die mindestens eine Dosis Envarsus® erhalten haben, werden zur Analyse in die Envarsus®-Gruppe aufgenommen. Es werden nur behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse analysiert (Komplikationen nach einer Operation wie Gallenleck, Gefäßthrombus usw. werden nicht gemeldet). Der Unterschied zwischen den Gruppen bezüglich der Anzahl unerwünschter Ereignisse wird mittels Poisson-Regression bestimmt.

Das Auftreten einer akuten Abstoßung wird gemeldet; Die Cox-Regression wird verwendet, um festzustellen, ob es einen Unterschied zwischen den beiden Studiengruppen gibt.

Auswirkung von Tacrolimus mit verlängerter Wirkstofffreisetzung auf sekundäre Endpunkte:

Auswirkungen auf die Nierenfunktion – Anteil der Teilnehmer mit eingeschränkter Nierenfunktion (Änderung der GFR 10 %), Anzahl der AKI-Episoden, Inzidenz von AKI und CKD werden berichtet. Die Forscher werden die Cox-Regression verwenden, um festzustellen, ob es einen Unterschied zwischen den beiden Studiengruppen in Bezug auf die Nierenfunktion gibt. Die Teilnehmer werden nach der Behandlungsgruppe analysiert, in die sie randomisiert wurden, und nicht nach der im Verlauf der Studie eingenommenen Medikation.

Es wird über das Auftreten von Diabetes, metabolischem Syndrom und Neurotoxizität berichtet. Hospitalisierungsraten, Inzidenz von Myosteatose und Überleben von Patienten und Transplantaten werden berichtet. Die Cox-Regression wird verwendet, um festzustellen, ob es einen Unterschied zwischen den beiden Studiengruppen in Bezug auf Neurotoxizität und Entwicklung einer Myosteatose gibt. Die Ermittler werden die Poisson-Regression verwenden, um den Unterschied zwischen den Gruppen in Bezug auf die Krankenhausaufenthaltsraten zu bestimmen. Die Prüfärzte werden ANCOVA verwenden, um festzustellen, ob es einen Unterschied zwischen den Gruppen hinsichtlich der Merkmale des metabolischen Syndroms (Diabetes, glykämische Kontrolle, Dyslipidämie, Gewichtszunahme und Bluthochdruck) gibt. Der Unterschied in der LOS zwischen den Gruppen wird unter Verwendung einer linearen Regression bestimmt. Die Prüfärzte werden Kaplan-Meier-Kurven und den Log-Rank-Test verwenden, um festzustellen, ob es einen Unterschied in der Transplantatüberlebenszeit oder -sterblichkeit zwischen den beiden Armen gibt (der p-Wert wird bereitgestellt).

Berechnung der Stichprobengröße

Dies ist eine Machbarkeitsstudie, daher war keine Berechnung der Stichprobengröße erforderlich. Die Ermittler streben an, 94 Teilnehmer über einen Zeitraum von 18 Monaten einzuschreiben. Die Rekrutierung sollte kein Problem darstellen, da jedes Jahr etwa 90-100 LT an der University of Alberta absolviert werden.