Tacrolimus med utvidet frigjøring etter levertransplantasjon

HENSIKT

For å vurdere effekten av Envarsus på toksisitet og kliniske utfall hos deltakere etter levertransplantasjon. Takrolimus-basert immunsuppresjon er standarden for behandling etter levertransplantasjon (LT). Denne medisinen er assosiert med betydelig toksisitet inkludert nyresvikt, økt risiko for diabetes og nevrotoksisitet. Det er verdt å merke seg at både nefrotoksisitet og nevrotoksisitet oppstår ved forhøyede maksimale serumtakrolimus-blodkonsentrasjoner og forbedres når dosen reduseres eller seponeres. Envarsus har ikke den høye toppen sett med initial dosering i de andre formuleringene. Dette kan være en av grunnene til at bruk av Envarsus forbedrer skjelving assosiert med takrolimusbruk.

HYPOTESER

Bruk av takrolimus med forlenget frigivelse etter LT vil være: 1. Effektiv og trygg. 2. Uten forskjell i avvisning. 3. Mindre nefrotoksisk med redusert forekomst av nedsatt nyrefunksjon. 4. Bedre med hensyn til funksjoner ved metabolsk syndrom inkludert myosteatose. 5. Mindre nevrotoksisk. 6. Bedre med hensyn til både graft- og pasientoverlevelse sammenlignet med takrolimus med umiddelbar frigjøring (Prograf®).

BERETTIGELSE

Takrolimus-assosiert toksisitet, spesielt nyredysfunksjon, er vanlig etter LT (opptil 25 %) og er assosiert med økt dødelighet. Å vise takrolimus med forlenget frigjøring (Envarsus) er trygt og effektivt vil føre til bredere bruk etter transplantasjon. Bruk av dette regimet fører til redusert maksimal konsentrasjon og har i noen studier vist fordeler med hensyn til nyrefunksjon. Slike fordeler vil uten tvil føre til forbedrede langsiktige resultater, inkludert overlevelse og reduserte helsekostnader.

MÅL/MÅL

Målet med denne studien er å vurdere gjennomførbarheten, sikkerheten og effekten av å bruke Envarsus sammenlignet med takrolimus med umiddelbar frigjøring (Prograf®) etter LT. Ytterligere mål inkluderer innvirkning på nyrefunksjon, metabolsk syndrom, myosteatose (fettinfiltrasjon av skjelettmuskulatur; reflekterer dårlig kvalitet og funksjon og korrelert med dårlige resultater), kardiovaskulære hendelser, nevrotoksisitet, graft og pasientoverlevelse.

METODER

Grunnleggende studiedesign

Dette vil være et randomisert kontrollforsøk hvor deltakerne vil bli randomisert 1:1 til to grupper: i) Prograf (dose 0,10 - 0,15 mg/kg daglig; delt inn i BID-dosering), ii) Envarsus (0,11 - 0,13 mg/Kg/dag) ); begge gruppene vil være på mykofenolat (dose 1g BID) og vil motta basiliximab (dose 20 mg) for induksjon ved POD 0 og 4. Deltakerne vil bli registrert før transplantasjon eller opptil 48 timer etter LT. Den første dosen vil bli administrert innen 72 timer etter LT. Randomisering vil bli stratifisert etter kjønn, bilirubin (< 50 og ≥ 50 umol/L), albumin (<30 og ≥ 30 g/L) og diagnose av diabetes og nyrefunksjon (i henhold til kategorien estimert GFR (45 til <) 60 ml, eller 60 til <90 ml per minutt per 1,73 m2)) for å sikre at alle grupper er homogene. Takrolimus tas oralt med vann, to ganger daglig i gruppen med umiddelbar frigjøring og en gang daglig i gruppen med forlenget frigjøring i løpet av studien. Deltakerne vil ta takrolimus til omtrent samme tid hver dag (1 time før måltider). Deltakerne vil bli bedt om å svelge tabletten hel (ikke tygge, dele eller knuse tabletten).

Alle deltakere som har mottatt en levertransplantasjon ved University of Alberta i Edmonton, Canada som er minst 18 år, vil være kvalifisert for påmelding (18 måneders periode etter studiestart).

Den primære analysen vil være på 1 år, men det vil være en 10-års periode med oppfølging utenfor rettssak. Dette vil inkludere deltakerresultater (sykehusinnleggelser, komplikasjoner ved avstøtning, diabetes, nyredysfunksjon, kardiovaskulære hendelser, graft og deltakeroverlevelse). Studien vil bli utført i samsvar med International Conference on Harmonization Harmonized Tripartite Guideline for Good Clinical Practice.

Kovariater av interesse

Baseline deltakeregenskaper - Deltakerdemografi; høyde, vekt, BMI og midjeomkrets; etiologi av skrumplever; komorbiditeter inkludert diabetes, dyslipidemi, hypertensjon, røykestatus og kardiovaskulær sykdom. Historie om maligniteter på tidspunktet for transplantasjonsevaluering vil også bli notert. Immunsuppresjon (IS) etter LT (ved utskrivning, 1-, 3-, 6-, 12-, 60-måneder etter LT og ved slutten av oppfølgingen) og nivåer og dose av IS vil også bli registrert. Eventuelle endringer eller uønskede hendelser inkludert nevrotoksisitet på grunn av IS vil også bli registrert. Til slutt vil eventuelle episoder med avvisning (basert på biopsi) bli registrert. Biopsi vil bli tatt hvis det er klinisk indisert når som helst i løpet av posttransplantasjonskurset basert på deltakernes presentasjon (vedvarende forhøyede leverenzymer eller leverfunksjonstester, eller unormal FibroScan (leverstivhet > 9 kPa)). FibroScan vil bli utført ett år, to år etter transplantasjon og deretter hvert 2. år til slutten av oppfølgingen.

Biokjemi - serumkreatinin, INR, natrium og bilirubin vil bli anskaffet. Data om albumin, transaminaser, GGT, elektrolytter og CBC vil også bli samlet inn. Verdier for lipidprofiler, tilfeldig og fastende blodsukker, insulinnivåer og hemoglobin A1C vil bli registrert.

Analyseplan

Sikkerhet og effekt - vil bli vurdert beskrivende. Alle deltakere som mottok minst én dose Envarsus® vil bli inkludert for analyse i Envarsus®-gruppen. Kun behandlingsrelaterte bivirkninger vil bli analysert (komplikasjoner etter kirurgi som gallelekkasje, vaskulær trombe osv. vil ikke bli rapportert). Forskjellen mellom gruppene med hensyn til antall uønskede hendelser vil bli bestemt ved bruk av giftregresjon.

Forekomst av akutt avvisning vil bli rapportert; Cox-regresjon vil bli brukt for å avgjøre om det er forskjell mellom de 2 studiegruppene.

Påvirkning av takrolimus med forlenget frigjøring på sekundære endepunkter:

Påvirkning på nyrefunksjon - Andel deltakere med nedsatt nyrefunksjon (endring i GFR 10%), antall episoder av AKI, forekomst av AKI og CKD vil bli rapportert. Forskerne vil bruke Cox-regresjon for å avgjøre om det er en forskjell mellom de 2 studiegruppene med hensyn til nyrefunksjon. Deltakerne vil bli analysert i henhold til behandlingsgruppen de ble randomisert til og ikke basert på medisiner tatt i løpet av studien.

Forekomst av diabetes, metabolsk syndrom og nevrotoksisitet vil bli rapportert. Sykehusinnleggelsesrater, forekomst av myosteatose og pasient- og transplantatoverlevelse vil bli rapportert. Cox-regresjon vil bli brukt for å avgjøre om det er forskjell mellom de 2 studiegruppene med hensyn til nevrotoksisitet og utvikling av myosteatose. Etterforskerne vil bruke giftregresjon for å bestemme forskjellen mellom grupper med hensyn til sykehusinnleggelsesrater. Etterforskerne vil bruke ANCOVA for å avgjøre om det er forskjell mellom gruppene med hensyn til funksjoner ved metabolsk syndrom (diabetes, glykemisk kontroll, dyslipidemi, vektøkning og hypertensjon). Forskjellen i LOS mellom grupper vil bli bestemt ved hjelp av lineær regresjon. Etterforskerne vil bruke Kaplan Meier-kurver og log-rank test for å avgjøre om det er en forskjell i transplantatoverlevelse eller dødelighet mellom de to armene (p-verdi vil bli gitt).

Prøvestørrelsesberegning

Dette er en mulighetsstudie, og derfor var det ikke nødvendig med beregning av prøvestørrelse. Etterforskerne vil ta sikte på å registrere 94 deltakere over en 18 måneders periode. Rekruttering bør ikke være et problem ettersom omtrent 90-100 LT gjøres hvert år ved University of Alberta.