Takrolimus s prodlouženým uvolňováním po transplantaci jater

ÚČEL

Posoudit dopad přípravku Envarsus na toxicitu a klinické výsledky u účastníků po transplantaci jater. Imunosuprese na bázi takrolimu je standardem péče po transplantaci jater (LT). Tento lék je spojen s významnou toxicitou včetně renální dysfunkce, zvýšeného rizika diabetu a neurotoxicity. Je třeba poznamenat, že jak nefrotoxicita, tak neurotoxicita se objevují při zvýšených maximálních sérových koncentracích takrolimu v krvi a zlepšují se, když se dávka sníží nebo vysadí. Envarsus nemá vysoký vrchol pozorovaný při počátečním dávkování u ostatních přípravků. To může být jedním z důvodů, proč užívání přípravku Envarsus zlepšuje třes spojený s užíváním takrolimu.

HYPOTÉZY

Použití takrolimu s prodlouženým uvolňováním po LT bude: 1. Účinné a bezpečné. 2. Bez rozdílu v odmítnutí. 3. Méně nefrotoxické se sníženým výskytem poškození ledvin. 4. Lepší s ohledem na rysy metabolického syndromu včetně myosteatózy. 5. Méně neurotoxické. 6. Lepší s ohledem na přežití štěpu i pacienta ve srovnání s takrolimem s okamžitým uvolňováním (Prograf®).

ODŮVODNĚNÍ

Toxicita spojená s takrolimem, zejména renální dysfunkce, je po LT běžná (až 25 %) a je spojena se zvýšenou mortalitou. Ukázání takrolimu s prodlouženým uvolňováním (Envarsus) je bezpečné a účinné, povede k širšímu použití v potransplantačních podmínkách. Použití tohoto režimu vede ke snížení maximální koncentrace a v některých studiích prokázalo přínos s ohledem na funkci ledvin. Takový přínos se nepochybně promítne do lepších dlouhodobých výsledků včetně přežití a snížení nákladů na zdravotní péči.

CÍLE/CÍLE

Cílem této studie je posoudit proveditelnost, bezpečnost a účinnost použití přípravku Envarsus ve srovnání s takrolimem s okamžitým uvolňováním (Prograf®) po LT. Mezi další cíle patří vliv na renální funkce, metabolický syndrom, myosteatózu (tuková infiltrace kosterního svalstva; odráží špatnou kvalitu a funkci a koreluje se špatnými výsledky), kardiovaskulární příhody, neurotoxicitu, přežití štěpu a pacienta.

METODY

Základní design studie

Půjde o randomizovanou kontrolní studii, kde budou účastníci randomizováni v poměru 1:1 do dvou skupin: i) Prograf (dávka 0,10 – 0,15 mg/kg denně; rozděleno na dávkování BID), ii) Envarsus (0,11 – 0,13 mg/kg/den ); obě skupiny budou na mykofenolátu (dávka 1g BID) a dostanou basiliximab (dávka 20 mg) pro indukci v POD 0 a 4. Účastníci budou zařazeni před transplantací nebo do 48 hodin po LT. První dávka bude podána do 72 hodin po LT. Randomizace bude stratifikována podle pohlaví, bilirubinu (< 50 a ≥ 50 umol/l), albuminu (<30 a ≥ 30 g/l) a diagnózy diabetu a renálních funkcí (podle kategorie odhadované GFR (45 až < 60 ml nebo 60 až <90 ml za minutu na 1,73 m2)), aby byly všechny skupiny homogenní. Takrolimus se bude užívat perorálně s vodou, dvakrát denně ve skupině s okamžitým uvolňováním a jednou denně ve skupině s prodlouženým uvolňováním po dobu trvání studie. Účastníci budou užívat takrolimus každý den přibližně ve stejnou dobu (1 hodinu před jídlem). Účastníci budou instruováni, aby tabletu spolkli celou (žádné žvýkání, dělení nebo drcení tablety).

Všichni účastníci, kteří podstoupili transplantaci jater na University of Alberta v Edmontonu v Kanadě, kteří jsou ve věku alespoň 18 let, budou způsobilí k zápisu (18 měsíců po zahájení studie).

Primární analýza bude po 1 roce, nicméně bude následovat 10 let sledování mimo zkoušku. To bude zahrnovat výsledky účastníků (hospitalizace, komplikace rejekce, diabetes, renální dysfunkce, kardiovaskulární příhody, přežití štěpu a účastníků). Studie bude provedena v souladu s Mezinárodní konferencí o harmonizaci Harmonizované tripartitní směrnice pro správnou klinickou praxi.

Zájmové kovarianty

Základní charakteristiky účastníků - Demografie účastníků; výška, váha, BMI a obvod pasu; etiologie cirhózy; komorbidity včetně diabetu, dyslipidémie, hypertenze, kouření a kardiovaskulárních onemocnění. Rovněž bude zaznamenána anamnéza malignit v době hodnocení transplantace. Imunosuprese (IS) po LT (při propuštění, 1-, 3-, 6-, 12-, 60 měsíců po LT a na konci sledování) a hladiny a dávka IS budou rovněž zaznamenávány. Zaznamenány budou také jakékoli změny nebo nežádoucí příhody včetně neurotoxicity způsobené IS. Nakonec budou zaznamenány všechny epizody odmítnutí (na základě biopsie). Biopsie bude provedena, pokud je to klinicky indikováno kdykoli během potransplantačního kurzu na základě prezentace účastníků (trvale zvýšené jaterní enzymy nebo jaterní testy nebo abnormální FibroScan (ztuhlost jater > 9 kPa)). FibroScan bude proveden jeden rok, dva roky po transplantaci a poté každé 2 roky až do konce sledování.

Biochemie - bude získán sérový kreatinin, INR, sodík a bilirubin. Budou také shromažďovány údaje o albuminu, transaminázách, GGT, elektrolytech a CBC. Budou zaznamenávány hodnoty lipidových profilů, náhodná glykémie a glykémie nalačno, hladiny inzulínu a hemoglobin A1C.

Plán analýzy

Bezpečnost a účinnost – bude hodnocena deskriptivně. Všichni účastníci, kteří dostali alespoň jednu dávku Envarsus®, budou zařazeni k analýze do skupiny Envarsus®. Analyzovány budou pouze nežádoucí účinky související s léčbou (komplikace po operaci, jako je únik žluči, cévní trombus atd., nebudou hlášeny). Rozdíl mezi skupinami s ohledem na počet nežádoucích účinků bude stanoven pomocí Poissonovy regrese.

Incidence akutní rejekce bude hlášena; Coxova regrese bude použita k určení, zda existuje rozdíl mezi 2 studijními skupinami.

Vliv takrolimu s prodlouženým uvolňováním na sekundární cílové parametry:

Vliv na renální funkce - Bude uveden podíl účastníků s poruchou funkce ledvin (změna GFR 10 %), počet epizod AKI, výskyt AKI a CKD. Vyšetřovatelé použijí Coxovu regresi k určení, zda existuje rozdíl mezi dvěma studijními skupinami s ohledem na renální funkce. Účastníci budou analyzováni podle léčebné skupiny, do které byli randomizováni, a nikoli na základě léků užívaných v průběhu studie.

Bude hlášen výskyt diabetu, metabolického syndromu a neurotoxicity. Bude uvedena četnost hospitalizací, výskyt myosteatózy a přežití pacienta a štěpu. Coxova regrese bude použita ke stanovení, zda existuje rozdíl mezi 2 studijními skupinami, pokud jde o neurotoxicitu a rozvoj myosteatózy. Vyšetřovatelé použijí Poissonovu regresi k určení rozdílu mezi skupinami s ohledem na míru hospitalizace. Vyšetřovatelé použijí ANCOVA ke stanovení, zda existuje rozdíl mezi skupinami, pokud jde o rysy metabolického syndromu (diabetes, kontrola glykémie, dyslipidémie, přírůstek hmotnosti a hypertenze). Rozdíl v LOS mezi skupinami bude stanoven pomocí lineární regrese. Vyšetřovatelé použijí Kaplan Meierovy křivky a log-rank test k určení, zda existuje rozdíl v přežití štěpu nebo mortalitě mezi oběma rameny (bude poskytnuta hodnota p).

Výpočet velikosti vzorku

Jedná se o studii proveditelnosti, takže nebyl vyžadován žádný výpočet velikosti vzorku. Vyšetřovatelé se budou snažit zapsat 94 účastníků během období 18 měsíců. Nábor by neměl být problém, protože na univerzitě v Albertě se ročně uskuteční přibližně 90–100 LT.