Pitkävaikutteinen takrolimuusi maksansiirron jälkeen

TARKOITUS

Arvioida Envarsuksen vaikutusta toksisuuteen ja kliinisiin tuloksiin maksansiirron jälkeen. Takrolimuusipohjainen immunosuppressio on maksansiirron (LT) jälkeisen hoidon standardi. Tämä lääkitys liittyy merkittävään toksisuuteen, mukaan lukien munuaisten vajaatoiminta, lisääntynyt diabeteksen riski ja neurotoksisuus. On huomattava, että sekä nefrotoksisuutta että neurotoksisuutta esiintyy kohonneilla seerumin takrolimuusin huippupitoisuuksilla veressä ja ne paranevat, kun annosta pienennetään tai sen käyttö lopetetaan. Envarsus-valmisteella ei ole korkeaa huippua, joka on havaittu aloitusannostuksella muissa formulaatioissa. Tämä voi olla yksi syy, miksi Envarsus-käyttö parantaa takrolimuusin käyttöön liittyvää vapinaa.

HYPOTEESIT

Pitkävaikutteisen takrolimuusin käyttö LT:n jälkeen on: 1. Tehokas ja turvallinen. 2. Ilman eroa hylkäämisessä. 3. Vähemmän nefrotoksinen ja pienempi munuaisten vajaatoiminnan esiintyvyys. 4. Parempi mitä tulee metaboliseen oireyhtymään, mukaan lukien myosteatoosi. 5. Vähemmän neurotoksinen. 6. Parempi sekä siirteen että potilaan eloonjäämisen suhteen verrattuna välittömästi vapautuvaan takrolimuusiin (Prograf®).

PERUSTELUT

Takrolimuusiin liittyvä toksisuus, erityisesti munuaisten vajaatoiminta, on yleistä LT-hoidon jälkeen (jopa 25 %), ja siihen liittyy lisääntynyt kuolleisuus. Pitkävaikutteisen takrolimuusin (Envarsus) osoittaminen turvalliseksi ja tehokkaaksi johtaa laajempaan käyttöön elinsiirron jälkeisessä ympäristössä. Tämän hoito-ohjelman käyttö johtaa maksimipitoisuuden alenemiseen ja joissakin tutkimuksissa on osoitettu olevan hyötyä munuaisten toimintaan. Tällainen hyöty tulee epäilemättä muuttumaan paremmiksi pitkän aikavälin tuloksiksi, mukaan lukien eloonjääminen ja alemmat terveydenhuoltokustannukset.

TAVOITTEET/TAVOITTEET

Tämän tutkimuksen tavoitteena on arvioida Envarsuksen käytön toteutettavuutta, turvallisuutta ja tehoa verrattuna välittömästi vapautuvaan takrolimuusiin (Prograf®) LT:n jälkeen. Muita tavoitteita ovat vaikutus munuaisten toimintaan, metabolinen oireyhtymä, myosteatoosi (rasvainen infiltraatio luustolihakseen; heijastaa huonoa laatua ja toimintaa ja korreloi huonoihin tuloksiin), kardiovaskulaariset tapahtumat, neurotoksisuus, siirrännäinen ja potilaan eloonjääminen.

MENETELMÄT

Opintojen perussuunnittelu

Tämä on satunnaistettu kontrollikoe, jossa osallistujat satunnaistetaan 1:1 kahteen ryhmään: i) Prograf (annos 0,10 - 0,15 mg/kg päivässä; jaettuna kahdesti vuorokaudessa), ii) Envarsus (0,11 - 0,13 mg/kg/vrk) ); molemmat ryhmät saavat mykofenolaattia (annos 1 g kahdesti vuorokaudessa) ja saavat basiliksimabia (annos 20 mg) induktioon POD 0:lla ja 4:llä. Osallistujat rekisteröidään ennen elinsiirtoa tai enintään 48 tuntia LT:n jälkeen. Ensimmäinen annos annetaan 72 tunnin sisällä LT:stä. Satunnaistaminen ositetaan sukupuolen, bilirubiinin (< 50 ja ≥ 50 umol/l), albumiinin (<30 ja ≥ 30 g/l) sekä diabeteksen ja munuaisten toiminnan diagnoosin mukaan (arvioidun GFR-luokan (45 - <) mukaan. 60 ml tai 60 - <90 ml minuutissa per 1,73 m2)) varmistaakseen, että kaikki ryhmät ovat homogeenisia. Takrolimuusi otetaan suun kautta veden kanssa kahdesti vuorokaudessa välittömästi vapautuvien potilaiden ryhmässä ja kerran vuorokaudessa pitkitetysti vapauttavien potilaiden ryhmässä tutkimuksen ajan. Osallistujat ottavat takrolimuusia suunnilleen samaan aikaan joka päivä (1 tunti ennen ateriaa). Osallistujia neuvotaan nielemään tabletti kokonaisena (ei pureskella, jakamatta tai murskaamatta tablettia).

Kaikki osallistujat, jotka ovat saaneet maksansiirron Albertan yliopistossa Edmontonissa, Kanadassa ja ovat vähintään 18-vuotiaita, ovat oikeutettuja ilmoittautumaan (18 kuukautta tutkimuksen aloittamisen jälkeen).

Ensisijainen analyysi on 1 vuosi, mutta kokeilujakson ulkopuolella on 10 vuoden seurantajakso. Tämä sisältää osallistujien tulokset (sairaalahoidot, hylkimisreaktion komplikaatiot, diabetes, munuaisten vajaatoiminta, sydän- ja verisuonitapahtumat, siirrännäinen ja osallistujien eloonjääminen). Tutkimus toteutetaan kansainvälisen harmonisointikonferenssin (International Conference on Harmonization Harmonized Tripartite Guideline for Good Clinical Practice) mukaisesti.

Mielenkiintoiset kovariaatit

Osallistujan perusominaisuudet – osallistujan demografiset tiedot; pituus, paino, BMI ja vyötärön ympärysmitta; kirroosin etiologia; samanaikaiset sairaudet, mukaan lukien diabetes, dyslipidemia, verenpainetauti, tupakointitila ja sydän- ja verisuonitaudit. Myös pahanlaatuisten kasvainten historia siirtoarvioinnin aikana kirjataan. Immunosuppressio (IS) LT:n jälkeen (poistumisen yhteydessä, 1, 3, 6, 12, 60 kuukautta LT:n jälkeen ja seurannan lopussa) sekä IS:n tasot ja annos tallennetaan. Myös kaikki muutokset tai haittatapahtumat, mukaan lukien IS:n aiheuttama neurotoksisuus, kirjataan. Lopuksi kaikki hylkimisjaksot (koepalan perusteella) tallennetaan. Biopsia otetaan, jos se on kliinisesti aiheellista milloin tahansa siirron jälkeisen kurssin aikana osallistujien esityksen perusteella (jatkuvasti kohonneet maksaentsyymiarvot tai maksan toimintakokeet tai epänormaali FibroScan (maksan jäykkyys > 9 kPa)). FibroScan tehdään vuoden, kahden vuoden kuluttua siirrosta ja sen jälkeen 2 vuoden välein seurannan loppuun asti.

Biokemia - seerumin kreatiniini, INR, natrium ja bilirubiini hankitaan. Tietoja kerätään myös albumiinista, transaminaaseista, GGT:stä, elektrolyyteistä ja CBC:stä. Lipidiprofiilien arvot, satunnainen ja paastoverensokeri, insuliinitasot ja hemoglobiini A1C tallennetaan.

Analyysisuunnitelma

Turvallisuus ja tehokkuus - arvioidaan kuvailevasti. Kaikki osallistujat, jotka ovat saaneet vähintään yhden annoksen Envarsus®-valmistetta, sisällytetään analysoitaviksi Envarsus®-ryhmään. Vain hoitoon liittyvät haittatapahtumat analysoidaan (leikkauksen jälkeisiä komplikaatioita, kuten sappivuotoa, verisuonitukoksia jne. ei ilmoiteta). Ryhmien välinen ero haittatapahtumien lukumäärän suhteen määritetään käyttämällä poisson-regressiota.

Akuutin hyljintäreaktion ilmaantuvuus raportoidaan; Cox-regressiota käytetään määrittämään, onko kahden tutkimusryhmän välillä eroa.

Pitkävaikutteisen takrolimuusin vaikutus toissijaisiin päätetapahtumiin:

Vaikutus munuaisten toimintaan - Raportoidaan osallistujien osuus, joilla on munuaisten vajaatoiminta (muutos GFR:ssä 10 %), AKI-jaksojen lukumäärä, AKI:n ja CKD:n ilmaantuvuus. Tutkijat käyttävät Cox-regressiota määrittääkseen, onko näiden kahden tutkimusryhmän välillä eroa munuaisten toiminnan suhteen. Osallistujat analysoidaan sen hoitoryhmän mukaan, johon heidät satunnaistettiin, eikä tutkimuksen aikana otettujen lääkitysten perusteella.

Diabeteksen, metabolisen oireyhtymän ja neurotoksisuuden ilmaantuvuus raportoidaan. Sairaalahoitojen määrät, myosteatoosin ilmaantuvuus sekä potilaan ja siirteen eloonjääminen raportoidaan. Cox-regressiota käytetään määrittämään, onko näiden kahden tutkimusryhmän välillä eroa hermotoksisuuden ja myosteatoosin kehittymisen suhteen. Tutkijat käyttävät Poisson-regressiota määrittääkseen eron ryhmien välillä sairaalahoitomäärien suhteen. Tutkijat käyttävät ANCOVAa määrittääkseen, onko ryhmien välillä eroja metabolisen oireyhtymän ominaisuuksien suhteen (diabetes, sokeritasapaino, dyslipidemia, painonnousu ja verenpainetauti). ROS:n ero ryhmien välillä määritetään lineaarista regressiota käyttämällä. Tutkijat käyttävät Kaplan Meier -käyriä ja log-rank-testiä määrittääkseen, onko siirteen eloonjäämisessä tai kuolleisuudessa eroja kahden haaran välillä (p-arvo toimitetaan).

Otoskoon laskeminen

Tämä on toteutettavuustutkimus, joten otoskoon laskemista ei vaadittu. Tutkijat pyrkivät rekisteröimään 94 osallistujaa 18 kuukauden aikana. Rekrytoinnin ei pitäisi olla ongelma, sillä Albertan yliopistossa tehdään vuosittain noin 90-100 LT.