難治性/再発性侵攻性非ホジキンリンパ腫 (NHL) の治療のための CAR-T 細胞療法、モスネツズマブおよびポラツズマブ。

包含基準:

1. 以下の組織学的診断：

   1. -他に特定されていないびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）。 脚型の原発性皮膚DLBCLの患者は、リンパ腫が分化群19（CD19）を発現し、保険がCAR-T療法を承認する場合に適格です。 同様に。 結節または節外辺縁帯リンパ腫の大細胞形質転換は、保険が許可し、疾患が強力な CD19 陽性を示す場合にのみ適格です。 一方、移植後リンパ増殖性疾患（PTLD）は、臓器拒絶反応を避けるために免疫抑制の継続が頻繁に必要とされるため、許可されていません。
   2. 原発性縦隔B細胞リンパ腫（PMBCL）
   3. 形質転換濾胞性リンパ腫 (TFL)。 グレード 3B の濾胞性リンパ腫の遺伝的特徴はしばしば DLBCL のそれに似ており、大きなリンパ腫細胞がたまたま濾胞性のパターンで組織化されているため、形質転換されていない濾胞性リンパ腫のグレード 3B はケースバイケースで考慮されます。 最近、Breyanzi は濾胞性リンパ腫グレード 3B の FDA 適応症を取得しました。
   4. Bリンパ芽球性リンパ腫以外の高悪性度B細胞リンパ腫（HGBL）
   5. マントル細胞リンパ腫 (MCL)
   6. バーキットリンパ腫 (BL): 再発/難治性 BL の転帰についての報告はほとんどありませんが、CAR-T では CR を含む有望な活動が報告されており、これらの患者は十分な選択肢がないため必要とされています。 そのような登録には、保険の承認が必要です。

2. さらに、リンパ腫は次のいずれかの状態である必要があります。

   1. -この研究の目的のために、アントラサイクリンベースの療法の少なくとも3サイクル後に反応（PRまたはCR）が得られないこと、またはPET / CTによって記録されたアントラサイクリンベースの療法の6サイクル後の持続性疾患として定義される原発性難治性一次化学療法の最後のサイクル（通常は 6 回目）から 2 か月以内に行われるスキャン。 疑わしいケースでは、標準治療の一環として、生検により疾患の持続性を確認する必要があります。 マントル細胞リンパ腫の場合、アントラサイクリンを含まない場合の一次治療には、高用量のシタラビン +/- ベンダムスチンと抗 CD20 抗体 (通常はリツキシマブ) のいずれかを含める必要があります。
   2. -プラチナおよび/またはシタラビンベースの化学療法を少なくとも2サイクル行った後、反応（CRまたはPR）に失敗した疾患の再発。 この研究の目的のために、適切なレジメンには、リツキシマブ、イホスファミド、カルボプラチンおよびエトポシド (R-ICE)、リツキシマブ、デキサメタゾン、シタラビン、およびシスプラチン (R-DHAP)、リツキシマブ デキサメタゾン シタラビン オキサリプラチン (R-DHAOx)、リツキシマブ、ゲムシタビン、シスプラチン、デキサメタゾン (R-GDP)。 リツキシマブ、ゲムシタビン、およびオキサリプラチン (R-Gem-Ox) は、患者がオキサリプラチンの 4 回の投与後に少なくとも PR を得られない場合、適切であると見なされます。 アントラサイクリン、ベンダムスチン、またはシタラビンベースのレジメンの後に再発した MCL 患者は、2 回のサルベージ試行に失敗する必要がありました。ベネトクラクスを含むまたは含まない少なくともブルトン型チロシンキナーゼ (BTK) 阻害剤を含む分子標的ベースのレジメンと、細胞毒性のある伝統的な 2 回目のサルベージです。ただし、2 つのサルベージ アプローチを組み合わせない限り、 たとえば、R-ICE と BTK 阻害剤の組み合わせによるサルベージに失敗した場合、追加の治療を受ける必要なく適格となります。 PMBCL の患者は、従来のサルベージ レジメンとプログラム細胞死タンパク質 1 (PD-1) 阻害剤ベースのサルベージにも失敗しているはずです。
   3. 自家幹細胞移植後の再発。 血球減少症が長期化するリスクがあるため、自家幹細胞注入とプレCAR-Tリンパ球除去化学療法の開始との間に少なくとも3か月が経過している必要があります。
3. リンパ腫病変の少なくとも 1 つが測定可能でなければなりません。 この研究の目的のために、関与するリンパ節病変は最長直径が少なくとも 1.5​​ cm である必要がありますが、節外リンパ腫病変は最長直径が 1.0 cm 以上である必要があります。
4. リンパ腫細胞は CD19 陽性である必要があります。 抗CD19剤（ブリナツモマブ、タファシタマブ、ロンカツキシマブテシリンを含むがこれらに限定されない）による以前の治療の場合、CD19陽性を確認するために新たな生検を実施する必要があります。
5. 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) パフォーマンス スケールによって測定される患者のパフォーマンス ステータスは、0 ～ 2 (ECOG パフォーマンス ステータス (PS):0-2) である必要があります。
6. 成人患者のみが対象となります (患者の年齢 > 18 歳)。 80歳までの患者は、他のすべての選択基準を満たすと仮定して、研究に参加すると見なされます
7. Cockcroft-Gault式で測定されるクレアチニンクリアランスは、50mL/分以上でなければなりません(CrCl≧50mL/分)。
8. 患者に既知のギルバート症候群がない限り、総ビリルビンは正常値の上限 (ULN) の 1.5 倍未満であり、両方のトランスアミナーゼ (ALT および AST) は ULN の 2.5 倍未満である必要があります。 この規則の唯一の例外は肝臓のリンパ腫浸潤であり、総ビリルビンの値が ULN の 3 倍まで、トランスアミナーゼの値が ULN の 5 倍までであっても、主任研究者 (P.I. または彼/彼女の指名者) との連絡後に許可されます。
9. 心エコー図 (できれば) またはマルチゲート収集 (MUGA) スキャンで推定される左心室の駆出率は、少なくとも 45% (LVEF ≥ 45%) である必要があります。
10. パルスオキシメトリーで測定した室内空気中のオキシヘモグロビンの酸素飽和度は、少なくとも 94% (O2Sat ≥ 94%) である必要があります。 パルスオキシメトリで技術的な問題 (アーチファクト) が疑われる場合は、より正確な測定のために動脈血ガスが取得されます。

11. スクリーニングの日に、プロトコル療法以外に何もないと仮定すると、患者は少なくとも次のことを行う必要があります。

    1. -好中球の絶対数> 1000 /マイクロリットル、
    2. Hg> 8 グラム/デシリットル
    3. 絶対リンパ球数 >250/マイクロリットル
    4. 血小板数 >75,000/マイクロリットル
12. -患者は、濃縮赤血球（PRBC）または血小板の輸血を受けるべきではなく、エリスロポエチン類似体トロンボポエチン受容体アゴニスト（Tpo-mimetic）、顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）を受けるべきではありません) 資格の正式な決定が行われる前に、少なくとも 5 日間。
13. 患者はインフォームドコンセントに署名し、予想される検査室や診療所の訪問に進んで従う必要があり、治療する治験責任医師の指示に従って入院し、必要な侵襲的処置を受けることをいとわない必要があります。
14. 女性被験者は、閉経状態を確認したり、以前に子宮摘出術および/または卵巣摘出術を受けていない限り、血清妊娠検査で陰性でなければなりません。
15. 出産の可能性がある男性と女性の両方が、治療期間中、および投薬（例えば、 プロトコルで使用されるシクロホスファミド) は、胚に有害な場合があります。

除外基準:

1. EBV+DLBCL、形質芽球性リンパ腫、ヒトヘルペスウイルス-8（HHV-8）関連のB細胞リンパ増殖性疾患（原発性胸水リンパ腫を含む）、未分化リンパ腫キナーゼ（ALK）+ LBCL、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、慢性炎症を伴うDLBCL、リンパ腫様の患者肉芽腫症、CNS の原発性 DLBCL および T 細胞組織球が豊富な LBCL は、生物学の違い、CD19 の頻繁な欠如、毒性の解釈の困難さ (原発性中枢神経系 (CNS) リンパ腫の場合など)、またはいくつかの予備的な落胆のために許可されません。 T細胞、組織球に富む大細胞型B細胞リンパ腫、および慢性リンパ性白血病（CLL）のリヒター形質転換の場合のように、CAR-Tで結果が得られます。
2. 原発性CNSリンパ腫またはリンパ腫による続発性CNSの関与。

3. 同様に、CNS 毒性のリスクを高める状態の患者は除外されます。 そのような条件には以下が含まれますが、これらに限定されません

   1. 抗てんかん薬を服用している活動性発作障害、
   2. 多発性硬化症などの脱髄疾患
   3. -過去2年間の虚血性または出血性脳卒中の病歴
   4. アルツハイマーやパーキンソンなどの神経変性疾患
   5. 何らかの原因による脳浮腫または水頭症
4. -皮膚の限局性基底細胞癌または扁平上皮癌、または子宮頸部上皮内癌を除く、過去3年間の浸潤性肉腫または癌腫。 -ローカライズされたグリーソン<7、前立腺特異抗原（PSA）<10 積極的な監視下の前立腺腺癌T1-2N0M0は許可されます。
5. -プロトコル登録から6か月以内の心筋梗塞または不安定狭心症または冠動脈血行再建術は許可されていません。 鎮痛のために硝酸塩を必要とする安定狭心症も、CRS期間中の低血圧の懸念から許可されていません。
6. -最大3つの降圧薬で<160/100のレベルに制御されていない全身性高血圧は、登録を除外します。
7. 真菌性肺炎、真菌性副鼻腔炎または真菌性脳炎を含む制御されていない侵襲性感染症は許可されておらず、登録前に完全に解決する必要があります。 サイトメガロウイルス (CMV) ウイルス血症 > 200 コピー/マイクロリットルまたは EBV ウイルス血症 > 1000 コピー/マイクロリットルは、CMV ウイルス血症の場合に完全に治療され、患者が予防的レテルモビルに置かれる場合を除き、許可されません。
8. -マクロファージ活性化症候群（MAS）/血球貪食性リンパ組織球症（HLH）の病歴のある患者、および慢性活動性エプスタインバーウイルス感染症（CAEBV）が既知または疑われる患者。
9. 過去 3 か月間の HIV-1 のウイルス負荷が 200 コピー/マイクロリットル未満であり、患者が治療中に少なくとも 3 つの抗レトロウイルス薬を継続している限り、HIV 陽性は許可されます。
10. 慢性 B 型肝炎は、B 型肝炎ウイルス (HBV) のウイルス量が 200 コピー/マイクロリットル未満になるように管理されている必要があり、B 型慢性肝炎の患者、または B 型肝炎への曝露歴がある (B 型肝炎コア抗体陽性だが表面抗原陰性) 患者は、エンテカビル、ラミブジンまたは同等物による抑制療法。
11. C型肝炎の患者で、以前の治療によるウイルスのクリアランスは、慢性肝機能障害を患っていない限り許可されます。 慢性C型肝炎と正常な肝機能を有する患者は、含める前に肝臓専門医によってクリアされるべきであり、十分に代償された肝硬変をr/oするために少なくともエラストグラムと超音波を実施する必要があります。
12. 関節リウマチ、重度の乾癬、全身性エリテマトーデス、肺病変を伴う強皮症、多発性筋炎、全身性血管炎、経口ブデソニドまたは非アセチル化サリチル酸塩以上の治療を必要とする炎症性腸疾患を含む自己免疫疾患は許可されていません。 同様に、原因不明の組織化肺炎、閉塞性細気管支炎、好酸球性肺炎、または肺実質に影響を及ぼすサルコイドーシスを含む肺炎も許可されません。 ギランバレー、自己免疫性肝炎、自己免疫性脳炎、ネフローゼまたは腎炎症候群を伴う糸球体腎炎は許可されません。 アジソンは許可されていますが、プレドニゾンの 1 日量は 10 mg/d 未満にする必要があります。 橋本甲状腺炎は、レボチロキシンの補充により患者の甲状腺機能が十分に制御されている限り許容されます。 バセドウ病は、以前の手術または放射性ヨウ素、またはベータ遮断薬の有無にかかわらずメチマゾールを使用して優れた制御状態にある必要がありますが、グルココルチコステロイドは使用せず、患者は登録前に内分泌学の相談が必要です。
13. 一般的な可変免疫不全または免疫グロブリンA（IgA）欠損症以外の先天性または後天性免疫不全の原因は認められません。
14. 心膜、胸膜、腹膜、外部胆道ドレーンまたは腎瘻造設術を含む外部ドレーンは許可されません。
15. プレドニゾンの使用は、理由の如何を問わず、1 日あたり 10 mg を超えてはなりません。 他のすべての全身性免疫抑制剤は許可されていません。
16. モスネツズマブの初回投与から 21 日以内は、免疫系の機能に干渉する生物学的製剤または細胞傷害性化学療法は許可されません。 最初のモスネツズマブ投与から 14 日以内は、放射線照射は許可されません。 リンパ腫の一時的なコントロールが必要な場合は、モスネツズマブの最初の投与前に最大 5 日間、デキサメタゾン 20 mg/日のみが許可されます。
17. 患者は、血小板輸血に抵抗性にする抗ヒト白血球抗原（HLA）抗体を持ってはいけません。
18. 患者が全身抗血小板療法または抗凝固療法を受けている場合は、この療法を中止する必要があります。 患者は、治療中の任意の時点で血小板が 75,000/マイクロリットルを下回ったときに中止される、100 mg/日までの低用量アセチルサリチル酸 (ASA) を続けることができます。 -カテーテルに関連しない深部静脈血栓症または肺塞栓症が発生した プロトコル登録の3か月前は許可されていません。
19. -左室駆出率（LVEF）に加えて、心不全の症状（拡張機能障害または弁異常または不整脈）を与える<45％に加えて、患者をニューヨーク心臓協会（NYHA）II-IV機能グループに属する心臓疾患、患者を自動的に不適格にします。
20. -以前の抗CD19 CAR-T療法は許可されていません。
21. -患者が情報に基づいた決定を下すことができなくなる制御されていない精神病または認知障害により、参加が妨げられます。
22. -以前の固形臓器移植は参加を妨げます。