Terapia de células CAR-T, mosunetuzumab y polatuzumab para el tratamiento del linfoma no Hodgkin (LNH) agresivo refractario/recidivante.

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico histológico de:

   1. Linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) no especificado. Los pacientes con DLBCL cutáneo primario del tipo pierna son elegibles si el linfoma expresa el grupo de diferenciación 19 (CD19) y si el seguro aprueba la terapia CAR-T. Similarmente. La transformación de células grandes del linfoma de la zona marginal nodal o extraganglionar es elegible solo si el seguro lo permite y la enfermedad muestra una fuerte positividad para CD19. Por otro lado, los trastornos linfoproliferativos postrasplante (PTLD) no están permitidos debido a que frecuentemente se requiere la continuación de la inmunosupresión para evitar el rechazo del órgano.
   2. Linfoma primario de células B del mediastino (PMBCL)
   3. Linfoma folicular transformado (TFL). Un linfoma folicular de grado 3B no transformado se considerará caso por caso, ya que la firma genética del linfoma folicular de grado 3B con frecuencia se parece a la del DLBCL y las células linfomatosas grandes simplemente están organizadas en un patrón folicular. Recientemente, Breyanzi tiene una indicación de la FDA para el linfoma folicular de grado 3B.
   4. Linfoma de células B de alto grado (HGBL), distinto del linfoma linfoblástico B
   5. Linfoma de células del manto (LCM)
   6. Linfoma de Burkitt (BL): aunque muy pocos informes nos informan sobre el resultado del BL recidivante/refractario, se han informado actividades alentadoras que incluyen RC con CAR-T y estos pacientes tienen necesidad porque no tienen suficientes opciones disponibles. Necesitaremos la aprobación del seguro para dicha inscripción.

2. Además, el linfoma tiene que estar en uno de los siguientes estados:

   1. Refractario primario que, para los fines de este estudio, se define como la imposibilidad de obtener cualquier respuesta (PR o CR) después de al menos 3 ciclos de terapia basada en antraciclinas o enfermedad persistente después de 6 ciclos de terapia basada en antraciclinas según lo documentado por PET/CT exploración que se realiza a más tardar 2 meses después del último ciclo (generalmente el sexto) de quimioterapia primaria. En casos cuestionables, una biopsia debe confirmar la persistencia de la enfermedad como parte del estándar de atención. En caso de linfoma de células del manto, la terapia principal, si no incluye una antraciclina, debe incluir dosis altas de citarabina +/- bendamustina y un anticuerpo anti-CD20 (generalmente rituximab).
   2. Enfermedad recidivante que no responde (RC o PR) después de al menos 2 ciclos de quimioterapia basada en platino y/o citarabina. Para los fines de este estudio, los regímenes apropiados incluyen: rituximab, ifosfamida, carboplatino y etopósido (R-ICE), rituximab, dexametasona, citarabina y cisplatino (R-DHAP), rituximab dexametasona citarabina oxaliplatino (R-DHAOx), rituximab, gemcitabina, cisplatino y dexametasona (R-GDP). Rituximab, gemcitabina y oxaliplatino (R-Gem-Ox) se consideran apropiados si el paciente no obtiene al menos una PR después de 4 dosis de oxaliplatino. Los pacientes con LCM que recaen después de un régimen basado en antraciclinas, bendamustina o citarabina, deberían haber fallado en dos intentos de rescate: un régimen basado en objetivos moleculares que incluya al menos un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK) con o sin venetoclax y un segundo rescate tradicional citotóxico régimen, a menos que se combinen los dos enfoques de rescate. Por ejemplo, si falla un rescate con R-ICE + un inhibidor de BTK en combinación, son elegibles sin necesidad de estar expuestos a más terapia. Los pacientes con PMBCL también deberían haber fracasado con un régimen de rescate tradicional y un rescate basado en inhibidores de la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1).
   3. Recaída después de un trasplante autólogo de células madre. Deben haber transcurrido al menos 3 meses entre la infusión de células madre autólogas y el inicio de la quimioterapia de eliminación de linfocitos pre-CAR-T debido al riesgo de citopenias prolongadas.
3. Al menos una de las lesiones de linfoma debe ser medible. Para los fines de este estudio, una lesión ganglionar afectada debe tener al menos 1,5 cm en el diámetro más largo, mientras que las lesiones de linfoma extraganglionar deben tener su diámetro más largo ≥1,0 ​​cm.
4. Las células de linfoma deben ser CD19 positivas. En caso de terapia previa con un agente anti-CD19 (incluidos, entre otros, blinatumomab, tafasitamab, loncastuximab tesirina), se debe realizar una nueva biopsia para confirmar la positividad de CD19.
5. El estado funcional del paciente medido por la escala de rendimiento del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) debe ser 0 - 2 (estado funcional ECOG (PS): 0-2).
6. Solo serán elegibles los pacientes adultos (edad del paciente > 18 años). Se considerará que los pacientes de hasta 80 años participen en el estudio, siempre que cumplan con todos los demás criterios de inclusión.
7. El aclaramiento de creatinina medido por la ecuación de Cockcroft-Gault debe ser de 50 ml/min o mejor (CrCl ≥ 50 ml/min).
8. A menos que el paciente tenga un síndrome de Gilbert conocido, la bilirrubina total debe ser inferior a 1,5 x el límite superior normal (ULN) y ambas transaminasas (ALT y AST) deben ser inferiores a 2,5 x ULN. La única excepción a esta regla es la infiltración de linfoma en el hígado, donde se permitirán valores de bilirrubina total de hasta 3 x ULN y transaminasas de hasta 5 x ULN después de comunicarse con el investigador principal (PI o su designado)
9. La fracción de eyección del ventrículo izquierdo tal como se estima en el ecocardiograma (preferiblemente) o en la exploración de adquisición multigated (MUGA) debe ser al menos del 45 % (FEVI ≥ 45 %).
10. La saturación de oxígeno de la oxihemoglobina en el aire ambiente, medida por pulsioximetría, debe ser al menos del 94 % (O2Sat ≥ 94 %). Si se sospecha un problema técnico (artefacto) en la oximetría de pulso, se obtendrán gases en sangre arterial para una medición más precisa.

11. El día de la selección y suponiendo que no habrá otra terapia que la del protocolo, el paciente deberá tener al menos lo siguiente:

    1. Recuento absoluto de neutrófilos >1000/microlitro,
    2. Hg > 8 gramos/ decilitro
    3. Recuento absoluto de linfocitos >250/microlitro
    4. Recuento de plaquetas >75.000/microlitro
12. El paciente no debe recibir una transfusión de concentrados de glóbulos rojos (GR) o plaquetas ni recibir análogos de la eritropoyetina, agonista del receptor de trombopoyetina (Tpo-mimético), factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) o factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF). ) durante al menos 5 días antes de que tenga lugar la determinación oficial de elegibilidad.
13. El paciente debe firmar un consentimiento informado y estar dispuesto a cumplir con los análisis de laboratorio y visitas a la clínica previstos y debe estar dispuesto a ser hospitalizado y someterse a los procedimientos invasivos requeridos según las indicaciones del investigador tratante.
14. Las mujeres deben tener una prueba de embarazo en suero negativa, a menos que confirmen su estado menopáusico y/o se hayan sometido a una histerectomía y/u ovariectomía previa.
15. Tanto los hombres como las mujeres en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos mientras dure el tratamiento y durante al menos 1 año después del último tratamiento desde que se tomaron los medicamentos (p. ciclofosfamida) que se utilizará en el protocolo puede ser perjudicial para el embrión.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con EBV+DLBCL, linfoma plasmablástico, trastornos linfoproliferativos de células B relacionados con el virus del herpes humano 8 (HHV-8), incluido el linfoma de efusión primaria, linfoma anaplásico quinasa (ALK)+ LBCL, linfomas de células B grandes intravasculares, DLBCL asociado con inflamación crónica, linfomatoide granulomatosis, DLBCL primario del SNC y LBCL rico en histiocitos de células T no se permitirán debido a la diferente biología, falta frecuente de CD19, dificultad para interpretar la toxicidad (como en el caso del linfoma primario del sistema nervioso central (SNC)) o algunos preliminares desalentadores resultados con CAR-T como en el caso de las células T, el linfoma de células B grandes rico en histiocitos y la transformación de Richter de la leucemia linfocítica crónica (LLC).
2. Linfoma primario del SNC o afectación secundaria del SNC por linfoma.

3. Del mismo modo, se excluirán los pacientes con condiciones que aumenten el riesgo de toxicidad del SNC. Tales condiciones incluyen pero no se limitan a

   1. trastorno convulsivo activo para el que se toma un antiepiléptico,
   2. enfermedades desmielinizantes como la esclerosis múltiple
   3. antecedentes de accidente cerebrovascular isquémico o hemorrágico en los últimos 2 años
   4. Trastornos neurodegenerativos como el Alzheimer y el Parkinson
   5. Edema cerebral o hidrocefalia de cualquier causa
4. Sarcoma o carcinoma invasivo en los últimos 3 años, excepto carcinomas de piel de células basales o escamosas localizados, o carcinoma de cuello uterino in situ. Se permite Gleason localizado <7, antígeno prostático específico (PSA) <10 adenocarcinoma prostático T1-2N0M0 bajo vigilancia activa.
5. No se permite el infarto de miocardio o la angina inestable o la revascularización coronaria dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción en el protocolo. La angina estable que requiere nitratos para el alivio del dolor tampoco está permitida debido a preocupaciones de hipotensión durante el período de CRS.
6. La hipertensión sistémica que no se controla con un máximo de tres antihipertensivos a un nivel de <160/100 impide la inscripción.
7. Las infecciones invasivas no controladas, incluidas la neumonía fúngica, la sinusitis fúngica o la encefalitis fúngica, no están permitidas y deben resolverse por completo antes de la inscripción. No se permiten viremia de citomegalovirus (CMV)> 200 copias/microlitro o viremia de EBV> 1000 copias/microlitro a menos que se trate por completo en el caso de la viremia de CMV y luego el paciente reciba letermovir profiláctico.
8. Pacientes con antecedentes de síndrome de activación de macrófagos (MAS)/linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH) y pacientes con infección crónica activa conocida o sospechada por el virus de Epstein Barr (CAEBV).
9. Se permite la positividad del VIH siempre que la carga viral del VIH-1 sea inferior a 200 copias/microlitro en los últimos 3 meses y el paciente continúe con al menos 3 agentes antirretrovirales durante la terapia.
10. La hepatitis B crónica debería haberse controlado con una carga viral del virus de la hepatitis B (VHB) <200 copias/microlitro y los pacientes con hepatitis B crónica o incluso con antecedentes de exposición a la hepatitis B (anticuerpo central de la hepatitis B positivo pero antígeno de superficie negativo) deberían ser en terapia de supresión con entecavir, lamivudina o equivalente.
11. Se permiten pacientes con hepatitis C y aclaramiento del virus con terapia previa siempre y cuando no padezcan disfunción hepática crónica. Los pacientes con hepatitis C crónica y función hepática normal deben ser autorizados por un hepatólogo antes de su inclusión y se debe realizar al menos un elastograma y una ecografía para descartar cirrosis bien compensada.
12. No se permiten los trastornos autoinmunitarios, como la artritis reumatoide, la psoriasis grave, el lupus eritematoso sistémico, la esclerodermia con afectación pulmonar, la polimiositis, la vasculitis sistémica y la enfermedad inflamatoria intestinal que requieran tratamiento con más de budesonida oral o salicilatos no acetilados. Del mismo modo, no se permiten las neumonitis, incluida la neumonía organizada criptogénica, la bronquiolitis obliterante o las neumonías eosinofílicas o la sarcoidosis que afecte al parénquima pulmonar. Guillain Barre, la hepatitis autoinmune y la encefalitis autoinmune, así como la glomerulonefritis con síndrome nefrótico o nefrítico no están permitidas. Addison está permitido, pero la dosis diaria de prednisona debe ser inferior a 10 mg/día. La tiroiditis de Hashimoto está permitida siempre que el paciente tenga una función tiroidea bien controlada con levotiroxina suplementaria. La enfermedad de Graves debe estar en excelente control con cirugía previa o yodo radiactivo o con metimazol con o sin bloqueadores beta pero no glucocorticosteroides y los pacientes necesitarán una consulta de endocrinología antes de la inscripción.
13. No se permiten otras causas de inmunodeficiencias congénitas o adquiridas que no sean la inmunodeficiencia común variable o la deficiencia de inmunoglobulina A (IgA).
14. No se permiten los drenajes externos, incluidos los pericárdicos, pleurales, peritoneales, biliares externos o nefrostomías.
15. El uso de prednisona por cualquier motivo no debe ser >10 mg/d. Todos los demás agentes inmunosupresores sistémicos no están permitidos.
16. Cualquier agente biológico que interfiera con la función del sistema inmunitario o la quimioterapia citotóxica no están permitidos dentro de los 21 días posteriores a la primera dosis de mosunetuzumab. No se permite la radiación dentro de los 14 días posteriores a la primera administración de mosunetuzumab. Si se requiere un control temporal del linfoma, solo se permite dexametasona 20 mg/día hasta 5 días antes de la primera administración de mosunetuzumab.
17. El paciente no debe tener anticuerpos contra el antígeno leucocitario humano (HLA) que lo hagan refractario a las transfusiones de plaquetas.
18. Si los pacientes están en tratamiento antiplaquetario o anticoagulante sistémico, este tratamiento debe suspenderse. Los pacientes pueden continuar con una dosis baja de ácido acetilsalicílico (AAS) de hasta 100 mg/día, que también se detendrá cuando las plaquetas caigan por debajo de 75 000/microlitro en cualquier momento durante la terapia. La trombosis venosa profunda no relacionada con el catéter o la embolia pulmonar que ocurrió menos de 3 meses antes de la inscripción en el protocolo no están permitidas.
19. Cualquier enfermedad cardiaca además de fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 45% que dé síntomas de insuficiencia cardiaca (disfunción diastólica o anomalías valvulares o arritmias) y haga que el paciente pertenezca al grupo funcional II-IV de la New York Heart Association (NYHA), automáticamente hace que el paciente no sea elegible.
20. No se permite el tratamiento previo con CAR-T anti-CD19.
21. La psicosis no controlada o el deterioro cognitivo que hace que el paciente sea incapaz de tomar decisiones informadas impide la participación.
22. El trasplante previo de órganos sólidos impide la participación.