CAR-T buněčná terapie, mosunetuzumab a polatuzumab pro léčbu refrakterního/relapsujícího agresivního non-Hodgkinova lymfomu (NHL).

Kritéria pro zařazení:

1. Histologická diagnóza:

   1. Difuzní velkobuněčný B lymfom (DLBCL) jinak nespecifikovaný. Pacienti s primárním kožním DLBCL typu nohy jsou způsobilí, pokud lymfom exprimuje shluk diferenciace 19 (CD19) a pokud pojišťovna schválí terapii CAR-T. Podobně. Velkobuněčná transformace uzlinového nebo extranodálního lymfomu marginální zóny je způsobilá pouze v případě, že to pojištění umožňuje a onemocnění vykazuje silnou CD19 pozitivitu. Na druhé straně nejsou povoleny posttransplantační lymfoproliferativní poruchy (PTLD) kvůli často požadovanému pokračování imunosuprese, aby se zabránilo odmítnutí orgánu.
   2. Primární mediastinální B buněčný lymfom (PMBCL)
   3. Transformovaný folikulární lymfom (TFL). Netransformovaný folikulární lymfom stupně 3B bude zvažován případ od případu, protože genetický podpis folikulárního lymfomu stupně 3B často připomíná DLBCL a velké lymfomatózní buňky jsou prostě organizovány do folikulárního vzoru. Nedávno má Breyanzi indikaci FDA pro folikulární lymfom stupně 3B.
   4. B buněčný lymfom vysokého stupně (HGBL), jiný než B-lymfoblastický lymfom
   5. Lymfom z plášťových buněk (MCL)
   6. Burkittův lymfom (BL): Ačkoli nás o výsledku relabující/refrakterní BL informuje jen velmi málo zpráv, u CAR-T byly hlášeny povzbudivé aktivity včetně CR a tito pacienti jsou v nouzi, protože nemají dostatek dostupných možností. K takovému zápisu budeme potřebovat souhlas pojišťovny.

2. Kromě toho musí být lymfom v jednom z následujících stavů:

   1. Primárně refrakterní, což je pro účely této studie definováno jako selhání při dosažení jakékoli odpovědi (PR nebo CR) po alespoň 3 cyklech léčby založené na antracyklinech nebo přetrvávající onemocnění po 6 cyklech léčby založené na antracyklinech, jak je dokumentováno PET/CT sken, který se provádí nejpozději 2 měsíce po posledním (obvykle 6.) cyklu primární chemoterapie. V pochybných případech by biopsie měla potvrdit perzistenci onemocnění jako součást standardní péče. V případě lymfomu z plášťových buněk by primární terapie, pokud nezahrnuje antracyklin, měla zahrnovat buď vysoké dávky cytarabinu +/-bendamustinu a anti-CD20 protilátky (obvykle rituximab).
   2. Recidivující onemocnění, které nereaguje (CR nebo PR) po alespoň 2 cyklech chemoterapie na bázi platiny a/nebo cytarabinu. Pro účely této studie vhodné režimy zahrnují: rituximab, ifosfamid, karboplatinu a etoposid (R-ICE), rituximab, dexamethason, cytarabin a cisplatinu (R-DHAP), rituximab, dexametason, cytarabin, oxaliplatinu, (R-rituxiAOx) gemcitabin, cisplatina a dexamethason (R-GDP). Rituximab, gemcitabin a oxaliplatina (R-Gem-Ox) jsou považovány za vhodné, pokud se pacientovi nepodaří dosáhnout alespoň PR po 4 dávkách oxaliplatiny. U pacientů s MCL, u kterých došlo k relapsu po režimu založeném na antracyklinu, bendamustinu nebo cytarabinu, by neměly selhat dva pokusy o záchranu: režim založený na molekulárním zacílení zahrnující alespoň inhibitor Brutonovy tyrosinkinázy (BTK) s venetoklaxem nebo bez něj a cytotoxický tradiční druhý záchranný režim režimu, pokud se tyto dva záchranné přístupy nezkombinují. Pokud například neuspějí při záchraně s R-ICE + BTK-inhibitor v kombinaci, jsou způsobilí, aniž by museli být vystaveni další terapii. U pacientů s PMBCL by také měl selhat tradiční záchranný režim a záchrana založená na inhibitoru programované buněčné smrti proteinu 1 (PD-1).
   3. Relaps po autologní transplantaci kmenových buněk. Mezi infuzí autologních kmenových buněk a zahájením pre-CAR-T lymfodepleční chemoterapie by měly uplynout alespoň 3 měsíce kvůli riziku prodloužených cytopenií.
3. Alespoň jedna z lymfomových lézí by měla být měřitelná. Pro účely této studie by postižená nodální léze měla mít nejdelší průměr alespoň 1,5 cm, zatímco extranodální lymfomové léze by měly mít svůj nejdelší průměr ≥1,0 ​​cm
4. Lymfomové buňky musí být pozitivní na CD19. V případě předchozí terapie anti-CD19 látkou (včetně, ale bez omezení na ně, blinatumomab, tafasitamab, loncastuximab tesirin) by měla být provedena nová biopsie k potvrzení pozitivity CD19.
5. Výkonnostní stav pacienta měřený výkonnostní stupnicí Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) by měl být 0 - 2 (ECOG performance status (PS): 0-2).
6. Způsobilí budou pouze dospělí pacienti (věk pacienta >18 let). Pacienti do 80 let budou považováni za účast ve studii za předpokladu, že splňují všechna ostatní kritéria pro zařazení.
7. Clearance kreatininu měřená Cockcroft-Gaultovou rovnicí by měla být 50 ml/min nebo lepší (CrCl ≥ 50 ml/min).
8. Pokud pacient nemá známý Gilbertův syndrom, celkový bilirubin by měl být nižší než 1,5 x horní hranice normálu (ULN) a obě transaminázy (ALT a AST) by měly být menší než 2,5 x ULN. Jedinou výjimkou z tohoto pravidla je lymfomová infiltrace jater, kde hodnoty celkového bilirubinu do 3x ULN a transamináz do 5x ULN budou povoleny po komunikaci s hlavním zkoušejícím (P.I. nebo jím pověřenou osobou)
9. Ejekční frakce levé komory, jak je odhadnuta na echokardiogramu (nejlépe) nebo na skenu s vícenásobnou akvizicí (MUGA), by měla být alespoň 45 % (LVEF ≥ 45 %).
10. Saturace oxyhemoglobinu kyslíkem ve vzduchu v místnosti měřená pulzní oxymetrií by měla být alespoň 94 % (O2Sat ≥ 94 %). Při podezření na technický problém (artefakt) při pulzní oxymetrii budou pro přesnější měření získány plyny z arteriální krve.

11. V den screeningu a za předpokladu, že nebude probíhat žádná jiná než protokolární terapie, by měl mít pacient alespoň následující:

    1. Absolutní počet neutrofilů > 1000/mikrolitr,
    2. Hg> 8 gramů/decilitr
    3. Absolutní počet lymfocytů >250/mikrolitr
    4. Počet krevních destiček >75 000/mikrolitr
12. Pacient by neměl mít transfuzi červených krvinek (PRBC) nebo krevních destiček ani by neměl dostávat analogy erytropoetinu, agonistu trombopoetinového receptoru (Tpo-mimetikum), faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF) nebo faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF). ) po dobu nejméně 5 dnů před oficiálním stanovením způsobilosti.
13. Pacient by měl podepsat informovaný souhlas a být ochoten vyhovět očekávaným laboratorním a klinickým návštěvám a měl by být ochoten být hospitalizován a podstoupit požadované invazivní procedury podle pokynů ošetřujícího zkoušejícího.
14. Ženy by měly mít negativní těhotenský test v séru, pokud nepotvrdí svůj menopauzální stav a/nebo nepodstoupily předchozí hysterektomii a/nebo ooforektomii.
15. Muži i ženy ve fertilním věku by měli souhlasit s používáním účinné antikoncepce po dobu léčby a alespoň 1 rok po poslední léčbě od užití léků (např. cyklofosfamid), který bude použit v protokolu, může být škodlivý pro embryo.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti s EBV+DLBCL, plazmatickým lymfomem, lymfoproliferativními poruchami B buněk souvisejícími s lidským herpesvirem-8 (HHV-8), včetně primárního efuzního lymfomu, anaplastickou lymfom kinázou (ALK)+ LBCL, intravaskulárními velkobuněčnými B lymfomy, DLBCL spojenými s chronickým zánětem, lymfomatoidní granulomatóza, primární DLBCL CNS a LBCL bohaté na histiocyty T buněk nebudou povoleny z důvodu odlišné biologie, častého nedostatku CD19, potíží s interpretací toxicity (jako v případě primárního lymfomu centrálního nervového systému (CNS)) nebo některých předběžných odrazujících faktorů výsledky s CAR-T jako v případě T-buněk, velkobuněčného B lymfomu bohatého na histiocyty a Richterovy transformace chronické lymfocytární leukémie (CLL).
2. Primární lymfom CNS nebo sekundární postižení CNS lymfomem.

3. Podobně budou vyloučeni pacienti se stavy, které zvyšují riziko toxicity CNS. Takové podmínky zahrnují, ale nejsou omezeny na

   1. aktivní záchvatová porucha, na kterou se užívají antiepileptika,
   2. demyelinizační onemocnění, jako je roztroušená skleróza
   3. anamnéza ischemické nebo hemoragické cévní mozkové příhody v posledních 2 letech
   4. Neurodegenerativní poruchy jako Alzheimer a Parkinson
   5. Mozkový edém nebo hydrocefalus jakékoli příčiny
4. Invazivní sarkom nebo karcinom v posledních 3 letech, kromě lokalizovaných bazocelulárních nebo spinocelulárních karcinomů kůže nebo karcinomu děložního hrdla in situ. Je povolen lokalizovaný Gleason <7, prostatický specifický antigen (PSA)<10 adenokarcinom prostaty T1-2N0M0 pod aktivním dohledem.
5. Infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris nebo koronární revaskularizace během 6 měsíců od zařazení do protokolu nejsou povoleny. Stabilní angina pectoris, která vyžaduje nitráty pro úlevu od bolesti, není povolena ani kvůli obavám z hypotenze během období CRS.
6. Systémová hypertenze, která není kontrolována maximálně třemi antihypertenzivy na úroveň <160/100, vylučuje zařazení do studie.
7. Nekontrolované invazivní infekce, včetně plísňové pneumonie, plísňové sinusitidy nebo plísňové encefalitidy, nejsou povoleny a měly by být před zařazením zcela vyléčeny. Cytomegalovirová (CMV) virémie > 200 kopií/mikrolitr nebo EBV virémie > 1 000 kopií/mikrolitr nejsou povoleny, pokud nejsou v případě CMV virémie kompletně léčeny a pacient poté není nasazen na profylaktický letermovir.
8. Pacienti s anamnézou syndromu aktivace makrofágů (MAS)/hemofagocytární lymfohistiocytózy (HLH) a pacienti se známou nebo suspektní chronickou aktivní infekcí virem Epstein-Barrové (CAEBV).
9. HIV pozitivita je povolena, pokud je virová nálož HIV-1 nižší než 200 kopií/mikrolitr za poslední 3 měsíce a pokud pacient během terapie pokračuje v užívání alespoň 3 antiretrovirových látek.
10. Chronická hepatitida B by měla být kontrolována na virovou nálož viru hepatitidy B (HBV) < 200 kopií/mikrolitr a pacienti s chronickou hepatitidou B nebo dokonce s pouhou anamnézou expozice hepatitidě B (pozitivní jádrové protilátky proti hepatitidě B, ale negativní na povrchový antigen) by měli být na supresivní terapii entekavirem, lamivudinem nebo ekvivalentem.
11. Pacienti s hepatitidou C a vymizením viru předchozí terapií jsou povoleni, pokud netrpí chronickou jaterní dysfunkcí. Pacienti s chronickou hepatitidou C a normální funkcí jater by měli být před zařazením vyšetřeni hepatologem a měl by být proveden alespoň elastogram a ultrazvuk, aby byla dobře kompenzovaná cirhóza.
12. Autoimunitní poruchy včetně revmatoidní artritidy, těžké psoriázy, systémového lupus erythematodes, sklerodermie s postižením plic, polymyositidy, systémové vaskulitidy a zánětlivého onemocnění střev vyžadující léčbu více než perorálním budesonidem nebo neacetylovanými salicyláty nejsou povoleny. Podobně nejsou povoleny pneumonie, včetně kryptogenní organizující se pneumonie, bronchiolitis obliterans nebo eozinofilní pneumonie nebo sarkoidóza postihující plicní parenchym. Guillain Barre, autoimunitní hepatitida a autoimunitní encefalitida, stejně jako glomerulonefritida s nefrotickým nebo nefritickým syndromem nejsou povoleny. Addison je povolen, ale denní dávka prednisonu by měla být nižší než 10 mg/den. Hashimotova tyreoiditida je povolena, pokud má pacient dobře kontrolovanou funkci štítné žlázy pomocí doplňkového levothyroxinu. Graveova choroba musí být výborně kontrolována předchozí operací nebo radiojódem nebo methimazolem s betablokátory nebo bez nich, ale ne glukokortikosteroidy a pacienti budou před zařazením potřebovat endokrinologickou konzultaci.
13. Jiné příčiny vrozených nebo získaných imunodeficiencí kromě běžné variabilní imunodeficience nebo deficitu imunoglobulinu A (IgA) nejsou povoleny.
14. Externí drény včetně perikardiálních, pleurálních, peritoneálních, externích žlučových drénů nebo nefrostomií nejsou povoleny.
15. Užívání prednisonu z jakéhokoli důvodu by nemělo být >10 mg/den. Všechna ostatní systémová imunosupresiva nejsou povolena.
16. Do 21 dnů po první dávce mosunetuzumabu není povolena jakákoli biologická látka interferující s funkcí imunitního systému nebo cytotoxická chemoterapie. Radiace není povolena do 14 dnů od prvního podání mosunetuzumabu. Pokud je nutná dočasná kontrola lymfomu, je povolen pouze dexamethason 20 mg/den po dobu až 5 dnů před prvním podáním mosunetuzumabu.
17. Pacient by neměl mít protilátky proti lidskému leukocytárnímu antigenu (HLA), které ho činí odolným vůči transfuzím krevních destiček.
18. Pokud jsou pacienti na systémové antiagregační nebo antikoagulační léčbě, musí být tato léčba ukončena. Pacienti mohou pokračovat v podávání nízké dávky kyseliny acetylsalicylové (ASA) až do 100 mg/den, která bude rovněž zastavena, když počet krevních destiček klesne pod 75 000/mikrolitr kdykoli během léčby. Hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie, ke kterým došlo méně než 3 měsíce před zařazením do protokolu, nesouvisející s katetrem, nejsou povoleny.
19. Jakékoli srdeční onemocnění kromě ejekční frakce levé komory (LVEF) < 45 %, které dává příznaky srdečního selhání (diastolická dysfunkce nebo chlopenní abnormality nebo dysrytmie) a činí pacienta členem funkční skupiny New York Heart Association (NYHA) II-IV, automaticky činí pacienta nezpůsobilým.
20. Předchozí anti-CD19 CAR-T terapie není povolena.
21. Nekontrolovaná psychóza nebo kognitivní poruchy, které pacienta znemožňují činit informovaná rozhodnutí, vylučují účast.
22. Předchozí transplantace solidních orgánů účast vylučuje.