CAR-T-celleterapi, Mosunetuzumab og Polatuzumab til behandling af refraktært/tilbagefaldende aggressivt non-Hodgkins lymfom (NHL).

Inklusionskriterier:

1. Histologisk diagnose af:

   1. Diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL), ikke andet specificeret. Patienter med primær kutan DLBCL af bentype er kvalificerede, hvis lymfomet udtrykker cluster of differentiation 19 (CD19), og hvis forsikringen godkender CAR-T-behandlingen. Tilsvarende. Storcelletransformation af nodal eller ekstranodal marginal zone lymfom er kun berettiget, hvis forsikringen tillader det, og sygdommen viser stærk CD19-positivitet. På den anden side er post-transplantation lymfoproliferative lidelser (PTLD) ikke tilladt på grund af den hyppigt nødvendige fortsættelse af immunsuppression for at undgå organafstødning.
   2. Primært mediastinalt B-celle lymfom (PMBCL)
   3. Transformeret follikulært lymfom (TFL). Et utransformeret follikulært lymfom grad 3B vil blive overvejet fra sag til sag, da den genetiske signatur af grad 3B follikulært lymfom ofte ligner den for DLBCL, og de store lymfomatøse celler tilfældigvis er organiseret i et follikulært mønster. For nylig har Breyanzi en FDA-indikation for follikulært lymfom grad 3B.
   4. Højgradigt B-celle lymfom (HGBL), andet end B-lymfoblastisk lymfom
   5. Mantelcellelymfom (MCL)
   6. Burkitt lymfom (BL): Selvom meget få rapporter informerer os om udfaldet af recidiverende/refraktær BL, er opmuntrende aktivitet inklusive CR'er blevet rapporteret med CAR-T, og disse patienter har behov, fordi de ikke har nok muligheder tilgængelige. Vi skal have forsikringsgodkendelse for en sådan tilmelding.

2. Derudover skal lymfomet være i en af ​​følgende status:

   1. Primær refraktær, som i denne undersøgelses formål er defineret som manglende opnåelse af respons (PR eller CR) efter mindst 3 cyklusser af antracyklin-baseret terapi eller vedvarende sygdom efter 6 cyklusser af antracyklin-baseret terapi som dokumenteret ved en PET/CT scanning, der foretages senest 2 måneder efter den sidste (normalt 6.) cyklus af primær kemoterapi. I tvivlsomme tilfælde bør en biopsi bekræfte vedvarende sygdom som en del af standardbehandling. I tilfælde af kappecellelymfom bør den primære behandling, hvis den ikke inkluderer et antracyklin, omfatte enten høje doser cytarabin +/-bendamustin og et anti-CD20-antistof (normalt rituximab).
   2. Tilbagefaldende sygdom, der ikke reagerer (CR eller PR) efter mindst 2 cyklusser af platin- og/eller cytarabin-baseret kemoterapi. Til formålet med denne undersøgelse omfatter passende regimer: rituximab, ifosfamid, carboplatin og etoposid (R-ICE), rituximab, dexamethason, cytarabin og cisplatin (R-DHAP), rituximab dexamethason cytarabin oxaliplatin (R-DHAOx,) gemcitabin, cisplatin og dexamethason (R-GDP). Rituximab, gemcitabin og oxaliplatin (R-Gem-Ox) anses for passende, hvis patienten ikke opnår mindst en PR efter 4 doser oxaliplatin. Patienter med MCL, som får tilbagefald efter et antracyklin-, bendamustin- eller cytarabin-baseret regime, burde have mislykkedes to bjærgningsforsøg: et molekylært targeting-baseret regime inklusive mindst en Brutons tyrosinkinase (BTK)-hæmmer med eller uden venetoclax og en cytotoksisk traditionel anden redning kur, medmindre de to bjærgningsmetoder kombineres. Hvis de f.eks. fejler en redning med R-ICE + en BTK-hæmmer i kombination, er de berettigede uden behov for at blive udsat for mere terapi. Patienter med PMBCL skulle også have fejlet et traditionelt redningsregime og en programmeret celledødsprotein 1 (PD-1)-hæmmer-baseret redning.
   3. Tilbagefald efter en autolog stamcelletransplantation. Der skal være gået mindst 3 måneder mellem autolog stamcelleinfusion og påbegyndelse af præ-CAR-T lymfodepletterende kemoterapi på grund af risikoen for forlængede cytopenier.
3. Mindst én af lymfom læsionerne skal kunne måles. Til formålet med denne undersøgelse bør en involveret nodallæsion være mindst 1,5 cm i den længste diameter, mens ekstranodale lymfomlæsioner bør have deres længste diameter ≥1,0 ​​cm
4. Lymfomceller skal være CD19-positive. I tilfælde af tidligere behandling med et anti-CD19-middel (herunder, men ikke begrænset til, blinatumomab, tafasitamab, loncastuximab tesirin), bør der udføres en ny biopsi for at bekræfte CD19-positivitet.
5. Patientens præstationsstatus målt af Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsskala bør være 0 - 2 (ECOG præstationsstatus (PS):0-2).
6. Kun voksne patienter vil være berettigede (patientens alder >18 år). Patienter op til 80 år vil blive anset for at deltage i undersøgelsen, forudsat at de opfylder alle de andre inklusionskriterier
7. Kreatininclearancen målt ved Cockcroft-Gault-ligningen skal være 50 ml/min eller bedre (CrCl ≥ 50 ml/min).
8. Medmindre patienten har et kendt Gilbert-syndrom, bør den totale bilirubin være mindre end 1,5 x øvre normalgrænse (ULN), og begge transaminaser (ALT og AST) bør være mindre end 2,5 x ULN. Den eneste undtagelse fra denne regel er lymfominfiltration af leveren, hvor værdier af total bilirubin på op til 3 x ULN og transaminaser op til 5 x ULN vil være tilladt efter kommunikation med den primære investigator (P.I. eller hans/hendes udpegede)
9. Ejektionsfraktionen af ​​venstre ventrikel, som den estimeres på ekkokardiogrammet (helst) eller på multigated acquisition (MUGA) scanning, bør være mindst 45 % (LVEF ≥ 45 %).
10. Iltmætningen af ​​oxyhæmoglobin på rumluft målt ved pulsoximetri bør være mindst 94 % (O2Sat ≥ 94 %). Hvis der er mistanke om et teknisk problem (artefakt) ved pulsoximetri, vil arterielle blodgasser blive opnået for mere nøjagtig måling.

11. På dagen for screening og forudsat at der ikke vil være andet end protokolbehandlingen, bør patienten mindst have følgende:

    1. Absolut neutrofiltal >1000/mikroliter,
    2. Hg> 8 gram/ deciliter
    3. Absolut lymfocyttal >250/mikroliter
    4. Blodpladetal >75.000/mikroliter
12. Patienten bør ikke have en transfusion af pakkede røde blodlegemer (PRBC'er) eller blodplader eller modtage erythropoietinanaloger, trombopoietin-receptoragonist (Tpo-mimetik), granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF) eller granulocyt-makrofager kolonistimulerende faktor (GM-CSF) ) i mindst 5 dage før den officielle afgørelse om berettigelse finder sted.
13. Patienten skal underskrive et informeret samtykke og være villig til at overholde de forventede laboratorie- og klinikbesøg og bør være villig til at blive indlagt og gennemgå de påkrævede invasive procedurer som anvist af den behandlende investigator.
14. Kvindelige forsøgspersoner bør have en negativ serumgraviditetstest, medmindre de bekræfter deres menopausale status og/eller har gennemgået tidligere hysterektomi og/eller oophorektomi.
15. Både mænd og kvinder i den fødedygtige alder bør acceptere at bruge effektiv prævention i hele behandlingens varighed og i mindst 1 år efter sidste behandling, da medicin (f.eks. cyclophosphamid), der vil blive brugt i protokollen, kan være skadeligt for embryonet.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter med EBV+DLBCL, plasmablastisk lymfom, human herpesvirus-8 (HHV-8) relaterede B-celle lymfoproliferative lidelser, herunder primær effusionslymfom, anaplastisk lymfom kinase (ALK)+ LBCL, intravaskulære storcellede B-celle lymfomer, DLBCL forbundet med kronisk inflammation, lymfomatoid granulomatose, primær DLBCL i CNS og T-celle histiocytrige LBCL vil ikke blive tilladt på grund af forskellig biologi, hyppig mangel på CD19, vanskeligheder med at fortolke toksicitet (som i tilfældet med primært centralnervesystem (CNS) lymfom) eller nogle foreløbige afskrækkende resultater med CAR-T som i tilfældet med T-celle, histiocytrigt stort B-celle lymfom og Richter-transformation af kronisk lymfatisk leukæmi (CLL).
2. Primært CNS lymfom eller sekundær CNS involvering af lymfom.

3. Tilsvarende vil patienter med tilstande, der øger risikoen for CNS-toksicitet, blive udelukket. Sådanne betingelser omfatter, men ikke begrænset til

   1. aktiv anfaldssygdom, for hvilken der tages et antiepileptika,
   2. demyeliniserende sygdomme som multipel sklerose
   3. anamnese med iskæmisk eller hæmoragisk slagtilfælde inden for de sidste 2 år
   4. Neurodegenerative lidelser som Alzheimer og Parkinson
   5. Cerebralt ødem eller hydrocephalus af enhver årsag
4. Invasivt sarkom eller karcinom inden for de sidste 3 år, undtagen fra lokaliserede basal- eller pladecellecarcinomer i huden eller cervikal carcinom in situ. Lokaliseret Gleason <7, prostata-specifikt antigen (PSA) <10 prostataadenokarcinom T1-2N0M0 under aktiv overvågning er tilladt.
5. Myokardieinfarkt eller ustabil angina eller koronar revaskularisering inden for 6 måneder efter protokolregistrering er ikke tilladt. Stabil angina, der kræver nitrater til smertelindring, er heller ikke tilladt på grund af bekymringer om hypotension i CRS-perioden.
6. Systemisk hypertension, der ikke kontrolleres med højst tre antihypertensiva til et niveau på <160/100, udelukker tilmelding.
7. Ukontrolleret invasiv infektion, herunder svampe-lungebetændelse, svampebihulebetændelse eller svampe-encephalitis er ikke tilladt og bør afhjælpes fuldstændigt før tilmelding. Cytomegalovirus (CMV) viræmi >200 kopier/mikroliter eller EBV-viræmi > 1000 kopier/mikroliter er ikke tilladt, medmindre den behandles fuldstændigt i tilfælde af CMV-viræmi, og patienten derefter placeres på profylaktisk letermovir.
8. Patienter med anamnese med makrofagaktiveringssyndrom (MAS)/hæmofagocytisk lymfohistiocytose (HLH) og patienter med kendt eller formodet kronisk aktiv Epstein Barr-virusinfektion (CAEBV).
9. HIV-positivitet er tilladt, så længe den virale mængde af HIV-1 er mindre end 200 kopier/mikroliter de sidste 3 måneder, og patienten fortsætter med mindst 3 antiretrovirale midler under behandlingen.
10. Kronisk hepatitis B skulle have været kontrolleret til hepatitis B-virus (HBV) viral belastning <200 kopier/mikroliter, og patienter med kronisk hepatitis B eller endda med blot tidligere eksponering for hepatitis B (hepatitis B-kerne-antistof positiv, men overfladeantigen negativ) bør være på suppressiv behandling med entecavir, lamivudin eller tilsvarende.
11. Patienter med hepatitis C og clearance af virus med tidligere behandling er tilladt, så længe de ikke lider af kronisk leverdysfunktion. Patienter med kronisk hepatitis C og normal leverfunktion bør udredes af en hepatolog før inklusion, og der bør som minimum udføres et elastogram og en ultralyd for at undgå velkompenseret cirrhose.
12. Autoimmune lidelser, herunder leddegigt, svær psoriasis, systemisk lupus erythematosus, sklerodermi med pulmonal involvering, polymyositis, systemisk vaskulitis og inflammatorisk tarmsygdom, der kræver behandling med mere end oral budesonid eller ikke-acetylerede salicylater, er ikke tilladt. Tilsvarende er lungebetændelse, herunder kryptogene organiserende lungebetændelse, bronchiolitis obliterans eller eosinofile lungebetændelser eller sarkoidose, der påvirker lungeparenkymet, ikke tilladt. Guillain Barre, autoimmun hepatitis og autoimmun encephalitis samt glomerulonefritis med nefrotisk eller nefritisk syndrom er ikke tilladt. Addison er tilladt, men den daglige dosis af prednison bør være mindre end 10 mg/d. Hashimoto thyroiditis er tilladt, så længe patienten har velkontrolleret skjoldbruskkirtelfunktion med supplerende levothyroxin. Graves sygdom skal være i fremragende kontrol med tidligere operationer eller radioaktivt jod eller med methimazol med eller uden betablokkere, men ikke glukokortikosteroider, og patienter skal have endokrinologisk konsultation før indskrivningen.
13. Andre årsager til medfødte eller erhvervede immundefekter bortset fra almindelig variabel immundefekt eller immunglobulin A (IgA) mangel er ikke tilladt.
14. Eksterne dræn inklusive perikardielle, pleurale, peritoneale, eksterne galdedræn eller nefrostomier er ikke tilladt.
15. Brug af prednison uanset årsag bør ikke være >10 mg/d. Alle andre systemiske immunsuppressive midler er ikke tilladt.
16. Ethvert biologisk middel, der forstyrrer immunsystemets funktion, eller cytotoksisk kemoterapi er ikke tilladt inden for 21 dage efter den første dosis af mosunetuzumab. Stråling er ikke tilladt inden for 14 dage efter den første administration af mosunetuzumab. Hvis midlertidig kontrol af lymfomet er påkrævet, tillades kun dexamethason 20 mg/d i op til 5 dage før første administration af mosunetuzumab.
17. Patienten bør ikke have anti-humant leukocytantigen (HLA) antistoffer, der gør dem modstandsdygtige over for blodpladetransfusioner.
18. Hvis patienter er i systemisk blodpladehæmmende eller antikoagulerende behandling, skal denne behandling stoppes. Patienter kan fortsætte lavdosis acetylsalicylsyre (ASA) op til 100 mg/d, som også stoppes, når blodpladerne falder til under 75.000/mikroliter på et hvilket som helst tidspunkt under behandlingen. Ikke-kateterrelateret dyb venetrombose eller lungeemboli, der er sket mindre end 3 måneder før protokolregistrering, er ikke tilladt.
19. Enhver hjertesygdom udover venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) <45 %, der giver symptomer på hjertesvigt (diastolisk dysfunktion eller klapafvigelser eller dysrytmier) og gør, at patienten tilhører New York Heart Association (NYHA) II-IV funktionel gruppe, gør automatisk patienten uegnet.
20. Tidligere anti-CD19 CAR-T-terapi er ikke tilladt.
21. Ukontrolleret psykose eller kognitiv svækkelse, der gør patienten ude af stand til at træffe informerede beslutninger, udelukker deltagelse.
22. Tidligere solid organtransplantation udelukker deltagelse.