불응성/재발 공격성 비호지킨 림프종(NHL) 치료를 위한 CAR-T 세포 요법, 모수네투주맙 및 폴라투주맙.

포함 기준:

1. 다음의 조직학적 진단:

   1. 달리 명시되지 않은 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL). 다리 유형의 원발성 피부 DLBCL 환자는 림프종이 분화 19 클러스터(CD19)를 나타내고 보험에서 CAR-T 요법을 승인하는 경우 자격이 있습니다. 비슷하게. 결절성 또는 결절외 변연부 림프종의 대세포 변형은 보험이 허용하고 질병이 강한 CD19 양성을 나타내는 경우에만 자격이 있습니다. 반면에 이식 후 림프증식성 장애(PTLD)는 장기 거부를 피하기 위해 면역 억제의 지속이 자주 요구되기 때문에 허용되지 않습니다.
   2. 원발성 종격동 B 세포 림프종(PMBCL)
   3. 형질전환 여포성 림프종(TFL). 변형되지 않은 여포성 림프종 3B 등급은 경우에 따라 고려될 것인데, 이는 3B 등급 여포성 림프종의 유전적 특징이 종종 DLBCL과 유사하고 큰 림프종 세포가 우연히 여포성 패턴으로 조직화되기 때문입니다. 최근 Breyanzi는 여포 성 림프종 등급 3B에 대한 FDA 적응증을 보유하고 있습니다.
   4. B 림프구성 림프종 이외의 고등급 B 세포 림프종(HGBL)
   5. 맨틀 세포 림프종(MCL)
   6. 버킷 림프종(BL): 재발성/불응성 BL의 결과에 대해 알려주는 보고서는 거의 없지만 CAR-T에서 CR을 포함한 고무적인 활동이 보고되었으며 이러한 환자는 사용할 수 있는 옵션이 충분하지 않기 때문에 도움이 필요합니다. 그러한 등록을 위해서는 보험 승인이 필요합니다.

2. 또한 림프종은 다음 상태 중 하나에 있어야 합니다.

   1. 이 연구의 목적을 위해 안트라사이클린 기반 요법의 최소 3주기 후 반응(PR 또는 CR)을 얻지 못하거나 PET/CT에 의해 기록된 바와 같이 안트라사이클린 기반 요법의 6주기 후 지속성 질병을 얻지 못하는 것으로 정의되는 1차 불응성 환자 1차 화학요법의 마지막(보통 6번째) 주기 후 2개월 이내에 수행되는 스캔. 의심스러운 경우 생검을 통해 표준 치료의 일부로 질병의 지속성을 확인해야 합니다. 맨틀 세포 림프종의 경우, 안트라사이클린을 포함하지 않는 경우 1차 요법에는 고용량의 시타라빈 +/- 벤다무스틴과 항-CD20 항체(일반적으로 리툭시맙)가 포함되어야 합니다.
   2. 백금 및/또는 시타라빈 기반 화학요법의 최소 2주기 후 반응(CR 또는 PR)에 실패한 재발성 질병. 이 연구의 목적을 위한 적절한 요법에는 다음이 포함됩니다. 젬시타빈, 시스플라틴 및 덱사메타손(R-GDP). 리툭시맙, 젬시타빈 및 옥살리플라틴(R-Gem-Ox)은 옥살리플라틴 4회 투여 후 환자가 최소 PR을 얻지 못한 경우 적절한 것으로 간주됩니다. 안트라사이클린, 벤다무스틴 또는 시타라빈 기반 요법 후 재발한 MCL 환자는 두 가지 구제 시도에 실패해야 합니다. 적어도 베네토클락스를 포함하거나 포함하지 않는 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제를 포함하는 분자 표적 기반 요법 및 세포독성 전통적인 2차 구제법 두 구제 방법이 결합되지 않는 한 요법. 예를 들어 R-ICE + BTK 억제제 조합으로 구제에 실패한 경우 더 많은 치료에 노출될 필요 없이 자격이 있습니다. PMBCL 환자는 전통적인 구제 요법과 PD-1(programmed cell death protein 1) 억제제 기반 구제에도 실패했어야 합니다.
   3. 자가 줄기 세포 이식 후 재발. 장기간의 혈구감소증 위험으로 인해 자가 줄기세포 주입과 pre-CAR-T 림프구 고갈 화학요법 시작 사이에 최소 3개월이 경과해야 합니다.
3. 림프종 병변 중 적어도 하나는 측정 가능해야 합니다. 이 연구의 목적을 위해 침범된 림프절 병변은 가장 긴 직경이 최소 1.5 cm 이상이어야 하며 림프절 외 림프종 병변은 가장 긴 직경이 1.0 cm 이상이어야 합니다.
4. 림프종 세포는 CD19 양성이어야 합니다. 이전에 항 CD19 제제(블리나투모맙, 타파시타맙, 론카툭시맙 테시린을 포함하나 이에 국한되지 않음)로 치료한 경우, CD19 양성을 확인하기 위해 새로운 생검을 수행해야 합니다.
5. Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행도 척도로 측정한 환자의 수행도 상태는 0 - 2(ECOG 수행도 상태(PS):0-2)이어야 합니다.
6. 성인 환자만 자격이 있습니다(환자 연령 >18세). 80세 이하의 환자는 다른 모든 포함 기준을 충족한다고 가정하여 연구에 참여하는 것으로 간주됩니다.
7. Cockcroft-Gault 방정식으로 측정한 크레아티닌 청소율은 50mL/min 이상이어야 합니다(CrCl ≥ 50mL/min).
8. 환자가 알려진 길버트 증후군이 아닌 한, 총 빌리루빈은 정상 상한치(ULN)의 1.5배 미만이어야 하고 트랜스아미나제(ALT 및 AST) 모두 2.5 x ULN 미만이어야 합니다. 이 규칙의 유일한 예외는 총 빌리루빈 값이 ULN의 3배까지, 아미노전이효소가 ULN의 5배까지의 값이 주임 연구원(P.I. 또는 그의 지정인)과의 의사 소통 후 허용되는 간의 림프종 침윤입니다.
9. 심초음파(가급적) 또는 다중게이트 획득(MUGA) 스캔에서 추정된 좌심실의 박출률은 최소 45%(LVEF ≥ 45%)여야 합니다.
10. 맥박 산소 측정법으로 측정한 실내 공기의 산소포화도는 94% 이상이어야 합니다(O2Sat ≥ 94%). 맥박산소측정에서 기술적 문제(아티팩트)가 의심되는 경우 보다 정확한 측정을 위해 동맥혈 가스를 채취합니다.

11. 스크리닝 당일에 프로토콜 요법 외에 다른 것이 없다고 가정하면 환자는 최소한 다음을 갖추어야 합니다.

    1. 절대 호중구 수 >1000/마이크로리터,
    2. Hg> 8그램/데시리터
    3. 절대 림프구 수 >250/마이크로리터
    4. 혈소판 수 >75,000/마이크로리터
12. 환자는 포장된 적혈구(PRBC) 또는 혈소판을 수혈하거나 에리스로포이에틴 유사체 트롬보포이에틴 수용체 작용제(Tpo-mimetic), 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF) 또는 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF)를 받아서는 안 됩니다. ) 자격의 공식적인 결정이 있기 최소 5일 전에.
13. 환자는 정보에 입각한 동의서에 서명하고 예상되는 검사실 및 진료소 방문에 기꺼이 응해야 하며 기꺼이 입원하고 치료 조사자의 지시에 따라 필요한 침습적 시술을 받아야 합니다.
14. 여성 대상자는 폐경 상태를 확인하거나 이전에 자궁적출술 및/또는 난소절제술을 받은 적이 없는 한 음성 혈청 임신 검사를 받아야 합니다.
15. 가임 가능성이 있는 남성과 여성 모두 치료 기간 동안 그리고 마지막 치료 후 최소 1년 동안 약물(예: 프로토콜에 사용되는 시클로포스파미드)는 배아에 해로울 수 있습니다.

제외 기준:

1. EBV+DLBCL, 형질모세포 림프종, 원발 삼출 림프종, 역형성 림프종 키나아제(ALK)+ LBCL, 혈관내 거대 B 세포 림프종, 만성 염증과 관련된 DLBCL, 육아종증, CNS의 원발성 DLBCL 및 T 세포 조직구가 풍부한 LBCL은 다른 생물학, CD19의 빈번한 부족, 독성 해석의 어려움(원발성 중추신경계(CNS) 림프종의 경우와 같이) 또는 일부 예비 실망으로 인해 허용되지 않습니다. T 세포, 조직구가 풍부한 거대 B 세포 림프종 및 만성 림프구성 백혈병(CLL)의 리히터 형질전환의 경우와 같이 CAR-T에서 결과가 나타납니다.
2. 1차 CNS 림프종 또는 림프종에 의한 2차 CNS 침범.

3. 유사하게, CNS 독성의 위험을 증가시키는 조건을 가진 환자는 제외될 것입니다. 이러한 조건에는 다음이 포함되지만 이에 국한되지는 않습니다.

   1. 항간질제를 복용하는 활동성 발작 장애,
   2. 다발성 경화증과 같은 탈수 초성 질환
   3. 지난 2년 동안 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중의 병력
   4. 알츠하이머 및 파킨슨과 같은 신경 퇴행성 장애
   5. 모든 원인의 뇌부종 또는 뇌수종
4. 피부의 국소 기저 또는 편평 세포 암종 또는 자궁경부 상피내 암종을 제외한 지난 3년 동안의 침윤성 육종 또는 암종. 국소 글리슨 <7, 전립선 특이 항원(PSA) <10 전립선 선암종 T1-2N0M0은 적극적 감시 하에서 허용됩니다.
5. 프로토콜 등록 6개월 이내의 심근 경색 또는 불안정 협심증 또는 관상 동맥 재개통술은 허용되지 않습니다. 통증 완화를 위해 질산염이 필요한 안정형 협심증도 CRS 기간 동안 저혈압의 우려 때문에 허용되지 않습니다.
6. 최대 3개의 항고혈압제로 <160/100 수준으로 조절되지 않는 전신성 고혈압은 등록을 배제합니다.
7. 진균성 폐렴, 진균성 부비동염 또는 진균성 뇌염을 포함한 통제되지 않는 침습성 감염은 허용되지 않으며 등록 전에 완전히 해결되어야 합니다. 거대 세포 바이러스(CMV) 바이러스 혈증>200 copies/마이크로리터 또는 EBV 바이러스 혈증 >1000 copies/마이크로리터는 CMV 바이러스 혈증의 경우 완전히 치료하고 환자를 예방적 레터모비어에 배치하지 않는 한 허용되지 않습니다.
8. 대식세포 활성화 증후군(MAS)/혈구식세포 림프조직구증가증(HLH)의 병력이 있는 환자 및 알려진 또는 의심되는 만성 활동성 엡스타인 바 바이러스 감염(CAEBV) 환자.
9. HIV 양성은 지난 3개월 동안 HIV-1의 바이러스 부하가 200 copies/마이크로리터 미만이고 환자가 치료 기간 동안 최소 3개의 항레트로바이러스제를 계속 사용하는 한 허용됩니다.
10. 만성 B형 간염은 B형 간염 바이러스(HBV) 바이러스 부하가 200 copies/마이크로리터 미만으로 조절되어야 하며 만성 B형 간염 환자 또는 B형 간염에 노출된 이력이 있는 환자(B형 간염 핵심 항체는 양성이지만 표면 항원은 음성)는 엔테카비르, 라미부딘 또는 이에 상응하는 약물을 사용한 억제 요법.
11. C형 간염 환자와 이전 치료로 바이러스가 제거된 환자는 만성 간 기능 장애를 앓지 않는 한 허용됩니다. 만성 C형 간염 및 정상 간 기능을 가진 환자는 포함하기 전에 간 전문의에 의해 제거되어야 하며 적어도 엘라스토그램 및 초음파를 수행하여 잘 보상된 간경변증을 제거해야 합니다.
12. 류마티스성 관절염, 중증 건선, 전신성 홍반성 루푸스, 폐 침범을 동반한 피부경화증, 다발근염, 전신성 혈관염, 경구용 부데소나이드 또는 비아세틸화 살리실산염 이상의 치료가 필요한 염증성 장 질환을 포함한 자가면역 질환은 허용되지 않습니다. 유사하게 잠재성 조직화 폐렴, 세기관지염 폐쇄성 또는 호산구성 폐렴 또는 폐 실질에 영향을 미치는 유육종증을 포함한 폐렴은 허용되지 않습니다. Guillain Barre, 자가면역 간염 및 자가면역 뇌염, 신증후군 또는 신증후군을 동반한 사구체신염은 허용되지 않습니다. Addison은 허용되지만 prednisone 일일 용량은 10 mg/d 미만이어야 합니다. 하시모토 갑상선염은 환자가 레보티록신 보충으로 갑상선 기능을 잘 조절하는 한 허용됩니다. 그레이브스병은 이전의 수술이나 방사성 요오드 또는 베타 차단제 유무에 관계없이 메티마졸을 사용하여 완벽하게 제어되어야 하지만 글루코코르티코스테로이드는 사용하지 않아야 하며 환자는 등록 전에 내분비학 상담이 필요합니다.
13. 공통 가변성 면역결핍 또는 면역글로불린 A(IgA) 결핍 이외의 선천성 또는 후천성 면역결핍의 다른 원인은 허용되지 않습니다.
14. 심낭, 흉막, 복막, 외부 담즙 배액 또는 신루를 포함한 외부 배액은 허용되지 않습니다.
15. 어떤 이유로든 프레드니손 사용은 >10 mg/d가 되어서는 안 됩니다. 다른 모든 전신성 면역억제제는 허용되지 않습니다.
16. 모수네투주맙의 첫 번째 투여 후 21일 이내에는 면역 체계 기능을 방해하는 생물학적 제제 또는 세포독성 화학요법이 허용되지 않습니다. 첫 모수네투주맙 투여 후 14일 이내에는 방사선 조사를 허용하지 않습니다. 림프종의 일시적 조절이 필요한 경우, 모수네투주맙의 첫 투여 전 최대 5일 동안 덱사메타손 20mg/d만 허용됩니다.
17. 환자는 혈소판 수혈에 반응하지 않는 항인간 백혈구 항원(HLA) 항체가 없어야 합니다.
18. 환자가 전신 항혈소판제 또는 항응고제 요법을 받고 있는 경우 이 요법을 중단해야 합니다. 환자는 저용량 아세틸살리실산(ASA)을 최대 100mg/d까지 계속 투여할 수 있으며 치료 중 어느 시점에서든 혈소판 수치가 75,000/마이크로리터 미만으로 떨어지면 중단됩니다. 프로토콜 등록 전 3개월 이내에 발생한 비카테터 관련 심부 정맥 혈전증 또는 폐색전증은 허용되지 않습니다.
19. 좌심실 박출률(LVEF) <45%에 추가하여 심부전(이완기 기능 장애 또는 판막 이상 또는 부정맥)의 증상을 나타내고 환자를 뉴욕 심장 협회(NYHA) II-IV 기능 그룹에 속하게 만드는 모든 심장 질환, 자동으로 환자를 부적격자로 만듭니다.
20. 이전 항-CD19 CAR-T 요법은 허용되지 않습니다.
21. 환자가 정보에 입각한 결정을 내릴 수 없게 만드는 제어되지 않는 정신병 또는 인지 장애는 참여를 배제합니다.
22. 이전의 고형 장기 이식은 참여를 배제합니다.