Terapia komórkowa CAR-T, Mosunetuzumab i Polatuzumab w leczeniu opornego/nawrotowego agresywnego chłoniaka nieziarniczego (NHL).

Kryteria przyjęcia:

1. Rozpoznanie histologiczne:

   1. Rozlany chłoniak z dużych komórek B (DLBCL) nie określony inaczej. Pacjenci z pierwotnym skórnym DLBCL typu nogi kwalifikują się, jeśli chłoniak wykazuje klaster różnicowania 19 (CD19) i jeśli ubezpieczenie zatwierdza terapię CAR-T. Podobnie. Transformacja dużych komórek chłoniaka węzłowego lub pozawęzłowego strefy brzeżnej kwalifikuje się tylko wtedy, gdy pozwala na to ubezpieczenie, a choroba wykazuje silną dodatniość CD19. Z drugiej strony potransplantacyjne zaburzenia limfoproliferacyjne (PTLD) są niedopuszczalne ze względu na często wymaganą kontynuację immunosupresji w celu uniknięcia odrzucenia narządu.
   2. Pierwotny chłoniak z komórek B śródpiersia (PMBCL)
   3. Transformowany chłoniak grudkowy (TFL). Nietransformowany chłoniak grudkowy stopnia 3B będzie rozpatrywany indywidualnie, ponieważ sygnatura genetyczna chłoniaka grudkowego stopnia 3B często przypomina DLBCL, a duże komórki chłoniaka po prostu są zorganizowane we wzór grudkowy. Ostatnio Breyanzi ma wskazanie FDA na chłoniaka grudkowego stopnia 3B.
   4. Chłoniak z komórek B wysokiego stopnia (HGBL), inny niż chłoniak limfoblastyczny B
   5. Chłoniak z komórek płaszcza (MCL)
   6. Chłoniak Burkitta (BL): Chociaż bardzo niewiele doniesień informuje nas o wynikach nawrotowej/opornej na leczenie BL, w przypadku CAR-T zgłaszano zachęcające działania, w tym CR, i ci pacjenci są w potrzebie, ponieważ nie mają wystarczającej liczby dostępnych opcji. Będziemy potrzebować zgody ubezpieczyciela na taką rejestrację.

2. Dodatkowo chłoniak musi mieć jeden z następujących statusów:

   1. Pierwotnie oporny na leczenie, który na potrzeby tego badania jest zdefiniowany jako brak jakiejkolwiek odpowiedzi (PR lub CR) po co najmniej 3 cyklach terapii antracyklinami lub utrzymująca się choroba po 6 cyklach terapii antracyklinami, udokumentowana badaniem PET/CT badanie, które wykonuje się nie później niż 2 miesiące po ostatnim (zwykle 6.) cyklu chemioterapii podstawowej. W wątpliwych przypadkach biopsja powinna potwierdzić utrzymywanie się choroby w ramach standardowego postępowania. W przypadku chłoniaka z komórek płaszcza leczenie podstawowe, jeśli nie obejmuje antracykliny, powinno obejmować albo duże dawki cytarabiny +/-bendamustyny ​​i przeciwciała anty-CD20 (zwykle rytuksymab).
   2. Nawrót choroby, który nie odpowiada (CR lub PR) po co najmniej 2 cyklach chemioterapii opartej na związkach platyny i/lub cytarabinie. Na potrzeby tego badania odpowiednie schematy obejmują: rytuksymab, ifosfamid, karboplatynę i etopozyd (R-ICE), rytuksymab, deksametazon, cytarabinę i cisplatynę (R-DHAP), rytuksymab deksametazon cytarabinę oksaliplatynę (R-DHAOx), rytuksymab, gemcytabina, cisplatyna i deksametazon (R-GDP). Rytuksymab, gemcytabina i oksaliplatyna (R-Gem-Ox) są uważane za odpowiednie, jeśli pacjent nie uzyska co najmniej PR po 4 dawkach oksaliplatyny. Pacjenci z MCL, u których doszło do nawrotu po schemacie opartym na antracyklinie, bendamustynie lub cytarabinie, powinni mieć nieudane dwie próby ratunkowe: schemat oparty na celowaniu molekularnym obejmujący co najmniej inhibitor kinazy tyrozynowej Brutona (BTK) z wenetoklaksem lub bez niego oraz tradycyjny cytotoksyczny drugi ratunkowy schematu, chyba że połączy się te dwa podejścia ratunkowe. Na przykład, jeśli nie uda im się uratować kombinacji R-ICE + inhibitora BTK, kwalifikują się bez konieczności narażania się na dalszą terapię. Pacjenci z PMBCL powinni również zawieść tradycyjnego schematu ratowania i ratowania opartego na białku 1 (PD-1) programowanej śmierci komórki.
   3. Nawrót choroby po autologicznym przeszczepie komórek macierzystych. Ze względu na ryzyko przedłużających się cytopenii między infuzją autologicznych komórek macierzystych a rozpoczęciem chemioterapii limfodeplecyjnej pre-CAR-T powinny upłynąć co najmniej 3 miesiące.
3. Co najmniej jedna ze zmian chłoniaka powinna być mierzalna. Dla celów tego badania zajęta zmiana węzłowa powinna mieć co najmniej 1,5 cm najdłuższej średnicy, podczas gdy zmiany pozawęzłowe powinny mieć najdłuższą średnicę ≥1,0 ​​cm
4. Komórki chłoniaka muszą być CD19 dodatnie. W przypadku wcześniejszej terapii lekiem anty-CD19 (m.in. blinatumomab, tafasitamab, loncastuximab tesirine) należy wykonać nową biopsję w celu potwierdzenia obecności CD19.
5. Stan sprawności pacjenta mierzony za pomocą skali sprawności ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) powinien wynosić 0–2 (stan sprawności ECOG (PS): 0–2).
6. Kwalifikują się tylko dorośli pacjenci (wiek pacjenta >18 lat). Pacjenci w wieku do 80 lat będą brani pod uwagę do udziału w badaniu, o ile spełnią wszystkie pozostałe kryteria włączenia
7. Klirens kreatyniny mierzony za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta powinien wynosić 50 ml/min lub więcej (CrCl ≥ 50 ml/min).
8. O ile pacjent nie ma znanego zespołu Gilberta, całkowita bilirubina powinna być mniejsza niż 1,5 x górna granica normy (GGN), a obie transaminazy (ALT i AST) powinny być mniejsze niż 2,5 x GGN. Jedynym wyjątkiem od tej reguły jest naciek chłoniaka wątroby, gdzie wartości bilirubiny całkowitej do 3 x ULN i transaminaz do 5 x ULN będą dopuszczalne po uzgodnieniu z głównym badaczem (PI lub osobą przez niego wyznaczoną)
9. Frakcja wyrzutowa lewej komory oceniana na echokardiogramie (najlepiej) lub wielobramkowej akwizycji (MUGA) powinna wynosić co najmniej 45% (LVEF ≥ 45%).
10. Nasycenie tlenem oksyhemoglobiny w powietrzu pokojowym mierzone za pomocą pulsoksymetrii powinno wynosić co najmniej 94% (O2Sat ≥ 94%). W przypadku podejrzenia problemu technicznego (artefaktu) podczas pulsoksymetrii, w celu dokładniejszego pomiaru zostanie pobrana gazometria krwi tętniczej.

11. W dniu badania przesiewowego i zakładając, że nie będzie innej niż protokołowa terapia, pacjent powinien posiadać co najmniej:

    1. Bezwzględna liczba neutrofilów >1000/mikrolitr,
    2. Hg > 8 gramów na decylitr
    3. Bezwzględna liczba limfocytów >250/mikrolitr
    4. Liczba płytek krwi >75 000/mikrolitr
12. Pacjent nie powinien otrzymywać transfuzji koncentratu krwinek czerwonych (PRBC) lub płytek krwi ani otrzymywać analogów erytropoetyny, agonisty receptora trombopoetyny (Tpo-mimetyk), czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) lub czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF ) przez co najmniej 5 dni przed oficjalnym ustaleniem kwalifikowalności.
13. Pacjent powinien podpisać świadomą zgodę i być gotowy do przestrzegania przewidywanych wizyt w laboratoriach i klinikach oraz powinien być gotowy na hospitalizację i poddanie się wymaganym procedurom inwazyjnym zgodnie z zaleceniami prowadzącego Badacza.
14. Kobiety powinny mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy, chyba że potwierdzą swój stan menopauzalny i/lub przeszły wcześniej histerektomię i/lub wycięcie jajników.
15. Zarówno mężczyźni, jak i kobiety w wieku rozrodczym powinni wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji przez cały czas trwania leczenia i przez co najmniej 1 rok po ostatnim leczeniu od przyjęcia leków (np. cyklofosfamid), które zostaną użyte w protokole, mogą być szkodliwe dla zarodka.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci z EBV+DLBCL, chłoniakiem plazmablastycznym, zaburzeniami limfoproliferacyjnymi komórek B związanymi z ludzkim wirusem opryszczki typu 8 (HHV-8), w tym pierwotnym chłoniakiem wysiękowym, kinazą chłoniaka anaplastycznego (ALK)+ LBCL, wewnątrznaczyniowymi chłoniakami z dużych komórek B, DLBCL związanym z przewlekłym zapaleniem, ziarniniakowatość, pierwotna DLBCL OUN i LBCL bogata w histiocyty limfocytów T nie będą dopuszczane ze względu na odmienną biologię, częsty brak CD19, trudności w interpretacji toksyczności (jak w przypadku pierwotnego chłoniaka ośrodkowego układu nerwowego (OUN)) lub pewne wstępne zniechęcenie wyniki z CAR-T, jak w przypadku chłoniaka T-komórkowego, bogatego w histiocyty chłoniaka z dużych komórek B i transformacji Richtera przewlekłej białaczki limfocytowej (CLL).
2. Pierwotny chłoniak OUN lub wtórne zajęcie OUN przez chłoniaka.

3. Podobnie wykluczeni zostaną pacjenci ze schorzeniami zwiększającymi ryzyko toksycznego działania na OUN. Takie warunki obejmują między innymi

   1. czynne napady padaczkowe, w przypadku których przyjmuje się leki przeciwpadaczkowe,
   2. choroby demielinizacyjne, takie jak stwardnienie rozsiane
   3. historia udaru niedokrwiennego lub krwotocznego w ciągu ostatnich 2 lat
   4. Zaburzenia neurodegeneracyjne, takie jak choroba Alzheimera i Parkinsona
   5. Obrzęk mózgu lub wodogłowie dowolnej przyczyny
4. Inwazyjny mięsak lub rak w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem zlokalizowanego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy. Dozwolony jest miejscowy gruczolakorak gruczołu krokowego T1-2N0M0 pod aktywnym nadzorem.
5. Zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dławica piersiowa lub rewaskularyzacja wieńcowa w ciągu 6 miesięcy od włączenia do protokołu są niedozwolone. Stabilna dusznica bolesna, która wymaga azotanów w celu złagodzenia bólu, jest również niedozwolona z powodu obaw o niedociśnienie w okresie CRS.
6. Nadciśnienie układowe, które nie jest kontrolowane za pomocą maksymalnie trzech leków przeciwnadciśnieniowych do poziomu <160/100, wyklucza włączenie do badania.
7. Niekontrolowane zakażenia inwazyjne, w tym grzybicze zapalenie płuc, grzybicze zapalenie zatok lub grzybicze zapalenie mózgu, są niedozwolone i należy je całkowicie wyleczyć przed włączeniem do badania. Wiremia wirusa cytomegalii (CMV) > 200 kopii/mikrolitr lub wiremia EBV > 1000 kopii/mikrolitr są niedozwolone, chyba że w przypadku wiremii CMV pacjent zostanie poddany całkowitemu leczeniu, a następnie pacjentowi zostanie podany profilaktycznie letermowir.
8. Pacjenci z zespołem aktywacji makrofagów (MAS)/limfohistiocytozą hemofagocytarną (HLH) w wywiadzie oraz pacjenci ze stwierdzoną lub podejrzewaną przewlekłą aktywną infekcją wirusem Epsteina-Barra (CAEBV).
9. HIV-pozytywny jest dopuszczalny, o ile miano wirusa HIV-1 wynosi mniej niż 200 kopii/mikrolitr w ciągu ostatnich 3 miesięcy, a pacjent kontynuuje co najmniej 3 leki przeciwretrowirusowe podczas terapii.
10. Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B powinno być kontrolowane do miana wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) <200 kopii/mikrolitr, a pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub nawet tylko po ekspozycji na wirusowe zapalenie wątroby typu B w wywiadzie (pozytywne przeciwciała przeciwko wirusowi rdzeniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B, ale negatywne na obecność antygenu powierzchniowego) należy w leczeniu supresyjnym entekawirem, lamiwudyną lub odpowiednikiem.
11. Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu C i eliminacją wirusa z wcześniejszej terapii są dopuszczani, o ile nie cierpią na przewlekłe zaburzenia czynności wątroby. Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C i prawidłową czynnością wątroby powinni zostać zbadani przez hepatologa przed włączeniem, a także wykonać co najmniej elastogram i USG w celu wyeliminowania dobrze wyrównanej marskości wątroby.
12. Choroby autoimmunologiczne, w tym reumatoidalne zapalenie stawów, ciężka łuszczyca, toczeń rumieniowaty układowy, twardzina skóry z zajęciem płuc, zapalenie wielomięśniowe, układowe zapalenie naczyń i nieswoiste zapalenie jelit wymagające leczenia budezonidem doustnym lub nieacetylowanymi salicylanami są niedozwolone. Podobnie niedozwolone jest zapalenie płuc, w tym kryptogenne organizujące się zapalenie płuc, zarostowe zapalenie oskrzelików lub eozynofilowe zapalenie płuc lub sarkoidoza atakująca miąższ płuca. Guillain Barre, autoimmunologiczne zapalenie wątroby i autoimmunologiczne zapalenie mózgu oraz kłębuszkowe zapalenie nerek z zespołem nerczycowym lub nerczycowym są niedozwolone. Addison jest dozwolony, ale dobowa dawka prednizonu powinna być mniejsza niż 10 mg/d. Zapalenie tarczycy Hashimoto jest dozwolone, o ile pacjent ma dobrze kontrolowaną czynność tarczycy za pomocą uzupełniającej lewotyroksyny. Choroba Gravesa-Basedowa musi być doskonale kontrolowana po wcześniejszej operacji lub jodzie radioaktywnym lub metimazolem z beta-blokerami lub bez, ale bez glikokortykosteroidów, a pacjenci będą potrzebować konsultacji endokrynologicznej przed włączeniem do badania.
13. Inne przyczyny wrodzonych lub nabytych niedoborów odporności inne niż pospolity zmienny niedobór odporności lub niedobór immunoglobuliny A (IgA) są niedozwolone.
14. Dreny zewnętrzne, w tym dreny osierdziowe, opłucnowe, otrzewnowe, zewnętrzne dreny żółciowe lub nefrostomie są niedozwolone.
15. Stosowanie prednizonu z jakiegokolwiek powodu nie powinno przekraczać 10 mg/d. Wszystkie inne ogólnoustrojowe środki immunosupresyjne są niedozwolone.
16. W ciągu 21 dni od podania pierwszej dawki mosunetuzumabu nie wolno podawać żadnego środka biologicznego zakłócającego czynność układu odpornościowego ani chemioterapii cytotoksycznej. Promieniowanie nie jest dozwolone w ciągu 14 dni od pierwszego podania mosunetuzumabu. Jeśli wymagane jest tymczasowe opanowanie chłoniaka, dopuszcza się wyłącznie deksametazon w dawce 20 mg/d przez maksymalnie 5 dni przed pierwszym podaniem mosunetuzumabu.
17. Pacjent nie powinien mieć przeciwciał przeciwko antygenowi ludzkich leukocytów (HLA), które czynią go opornym na transfuzje płytek krwi.
18. Jeśli pacjenci otrzymują ogólnoustrojowe leczenie przeciwpłytkowe lub przeciwzakrzepowe, należy przerwać tę terapię. Pacjenci mogą kontynuować leczenie małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego (ASA) do 100 mg/d, które również zostaną przerwane, gdy liczba płytek krwi spadnie poniżej 75 000/mikrolitr w dowolnym momencie leczenia. Niezwiązana z cewnikiem zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna, które wystąpiły mniej niż 3 miesiące przed włączeniem do protokołu, są niedozwolone.
19. Dowolna choroba serca poza frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) <45%, dająca objawy niewydolności serca (dysfunkcja rozkurczowa lub wady zastawkowe lub zaburzenia rytmu) i zaliczająca pacjenta do grupy czynnościowej II-IV New York Heart Association (NYHA), automatycznie czyni pacjenta niekwalifikującym się.
20. Wcześniejsza terapia anty-CD19 CAR-T jest niedozwolona.
21. Niekontrolowana psychoza lub zaburzenia poznawcze, które uniemożliwiają pacjentowi podejmowanie świadomych decyzji, wykluczają udział.
22. Wcześniejsze przeszczepy narządów miąższowych wykluczają udział.