Terapia Celular CAR-T, Mosunetuzumabe e Polatuzumabe para Tratamento de Linfoma Não-Hodgkin (LNH) Agressivo Refratário/Recidivante.

Critério de inclusão:

1. Diagnóstico histológico de:

   1. Linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) sem outra especificação. Pacientes com DLBCL cutâneo primário do tipo perna são elegíveis se o linfoma expressar cluster de diferenciação 19 (CD19) e se o seguro aprovar a terapia CAR-T. De forma similar. A transformação de células grandes de linfoma de zona marginal nodal ou extranodal é elegível apenas se o seguro permitir e a doença mostrar forte positividade para CD19. Por outro lado, distúrbios linfoproliferativos pós-transplante (PTLD) não são permitidos devido à manutenção frequentemente necessária da imunossupressão para evitar a rejeição de órgãos.
   2. Linfoma primário de células B do mediastino (PMBCL)
   3. Linfoma folicular transformado (TFL). Um linfoma folicular não transformado grau 3B será considerado caso a caso, uma vez que a assinatura genética do linfoma folicular grau 3B frequentemente se assemelha à do DLBCL e as grandes células linfomatosas simplesmente estão organizadas em um padrão folicular. Recentemente, Breyanzi tem uma indicação do FDA para linfoma folicular grau 3B.
   4. Linfoma de células B de alto grau (HGBL), exceto linfoma linfoblástico B
   5. Linfoma de células do manto (LCM)
   6. Linfoma de Burkitt (BL): Embora muito poucos relatórios nos informem sobre o resultado de BL recidivante/refratário, atividades encorajadoras, incluindo CRs, foram relatadas com CAR-T e esses pacientes precisam porque não têm opções suficientes disponíveis. Precisaremos da aprovação do seguro para tal inscrição.

2. Além disso, o linfoma deve estar em um dos seguintes status:

   1. Refratário primário que, para o propósito deste estudo, é definido como falha em obter qualquer resposta (RP ou CR) após pelo menos 3 ciclos de terapia baseada em antraciclina ou doença persistente após 6 ciclos de terapia baseada em antraciclina conforme documentado por um PET/CT varredura que é feita no máximo 2 meses após o último (geralmente o 6º) ciclo de quimioterapia primária. Em casos questionáveis, uma biópsia deve confirmar a persistência da doença como parte do tratamento padrão. No caso de linfoma de células do manto, a terapia primária, se não incluir uma antraciclina, deve incluir altas doses de citarabina +/-bendamustina e um anticorpo anti-CD20 (geralmente rituximabe).
   2. Doença recidivante que não responde (CR ou PR) após pelo menos 2 ciclos de quimioterapia à base de platina e/ou citarabina. Para o propósito deste estudo, regimes apropriados incluem: rituximabe, ifosfamida, carboplatina e etoposido (R-ICE), rituximabe, dexametasona, citarabina e cisplatina (R-DHAP), rituximabe, dexametasona, citarabina, oxaliplatina (R-DHAOx), rituximabe, gemcitabina, cisplatina e dexametasona (R-GDP). Rituximabe, gencitabina e oxaliplatina (R-Gem-Ox) são considerados apropriados se o paciente não conseguir obter pelo menos uma RP após 4 doses de oxaliplatina. Pacientes com MCL que recidivam após um regime à base de antraciclina, bendamustina ou citarabina devem ter falhado em duas tentativas de salvamento: um regime baseado em direcionamento molecular incluindo pelo menos um inibidor de tirosina quinase de Bruton (BTK) com ou sem venetoclax e um segundo salvamento citotóxico tradicional regime, a menos que as duas abordagens de resgate sejam combinadas. Por exemplo, se eles falharem em um resgate com R-ICE + um inibidor de BTK em combinação, eles são elegíveis sem a necessidade de serem expostos a mais terapia. Pacientes com PMBCL também devem ter falhado em um regime de resgate tradicional e em um resgate baseado em inibidor da proteína 1 da morte celular programada (PD-1).
   3. Recidiva após transplante autólogo de células-tronco. Pelo menos 3 meses devem ter transcorrido entre a infusão de células-tronco autólogas e o início da quimioterapia linfodepletora pré-CAR-T devido ao risco de citopenias prolongadas.
3. Pelo menos uma das lesões de linfoma deve ser mensurável. Para o propósito deste estudo, uma lesão nodal envolvida deve ter pelo menos 1,5 cm de diâmetro maior, enquanto as lesões de linfoma extranodal devem ter seu diâmetro maior ≥1,0 ​​cm
4. As células de linfoma precisam ser CD19 positivas. Em caso de terapia anterior com um agente anti-CD19 (incluindo, entre outros, blinatumomabe, tafasitamabe, loncastuximabe tesirina), uma nova biópsia deve ser realizada para confirmar a positividade de CD19.
5. O status de desempenho do paciente medido pela escala de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) deve ser de 0 a 2 (status de desempenho do ECOG (PS):0-2).
6. Somente pacientes adultos serão elegíveis (idade do paciente >18 anos). Pacientes com até 80 anos serão considerados para participar do estudo desde que preencham todos os outros critérios de inclusão
7. A depuração da creatinina medida pela equação de Cockcroft-Gault deve ser de 50 mL/min ou melhor (CrCl ≥ 50 mL/min).
8. A menos que o paciente tenha uma síndrome de Gilbert conhecida, a bilirrubina total deve ser inferior a 1,5 x limite superior do normal (LSN) e ambas as transaminases (ALT e AST) devem ser inferiores a 2,5 x LSN. A única exceção a esta regra é a infiltração de linfoma no fígado, onde valores de bilirrubina total de até 3 x LSN e transaminases de até 5 x LSN serão permitidos após comunicação com o Investigador Principal (P.I. ou seu designado)
9. A fração de ejeção do ventrículo esquerdo estimada no Ecocardiograma (preferencialmente) ou na aquisição multigatada (MUGA) deve ser de pelo menos 45% (FEVE ≥ 45%).
10. A saturação de oxigênio da oxihemoglobina em ar ambiente medida por oximetria de pulso deve ser de pelo menos 94% (O2Sat ≥ 94%). Se houver suspeita de um problema técnico (artefato) na oximetria de pulso, gases arteriais serão obtidos para uma medição mais precisa.

11. No dia da triagem e assumindo que não haverá outra terapia além da terapia de protocolo, o paciente deve ter pelo menos o seguinte:

    1. Contagem absoluta de neutrófilos >1000/microlitro,
    2. Hg > 8 gramas/ decilitro
    3. Contagem absoluta de linfócitos >250/microlitro
    4. Contagem de plaquetas >75.000/microlitro
12. O paciente não deve receber transfusão de concentrado de hemácias (PRBCs) ou plaquetas, nem receber análogos de eritropoietina, agonista do receptor de trombopoietina (Tpo-mimético), fator estimulante de colônias de granulócitos (G-CSF) ou fator estimulante de colônias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF). ) por pelo menos 5 dias antes da determinação oficial de elegibilidade.
13. O paciente deve assinar um consentimento informado e estar disposto a cumprir os exames laboratoriais e visitas clínicas previstos e deve estar disposto a ser hospitalizado e submetido aos procedimentos invasivos necessários, conforme orientado pelo investigador responsável pelo tratamento.
14. Indivíduos do sexo feminino devem ter um teste de gravidez sérico negativo, a menos que confirmem seu estado de menopausa e/ou tenham sido submetidos a histerectomia e/ou ooforectomia anteriores.
15. Tanto homens quanto mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento e por pelo menos 1 ano após o último tratamento desde a medicação (p. ciclofosfamida) que será utilizado no protocolo pode ser prejudicial ao embrião.

Critério de exclusão:

1. Pacientes com EBV+DLBCL, linfoma plasmablástico, distúrbios linfoproliferativos de células B relacionados ao herpesvírus humano 8 (HHV-8), incluindo linfoma de efusão primária, linfoma anaplásico quinase (ALK)+ LBCL, linfomas intravasculares de grandes células B, DLBCL associado a inflamação crônica, linfomatóide granulomatose, DLBCL primário do SNC e LBCL rico em histiócitos de células T não serão permitidos devido à biologia diferente, falta frequente de CD19, dificuldade em interpretar a toxicidade (como no caso de linfoma primário do sistema nervoso central (SNC)) ou algum desencorajamento preliminar resultados com CAR-T como no caso de células T, linfoma de grandes células B rico em histiócitos e transformação de Richter de leucemia linfocítica crônica (CLL).
2. Linfoma primário do SNC ou envolvimento secundário do SNC por linfoma.

3. Da mesma forma, pacientes com condições que aumentam o risco de toxicidade do SNC serão excluídos. Tais condições incluem, mas não se limitam a

   1. distúrbio convulsivo ativo para o qual um antiepiléptico é tomado,
   2. doenças desmielinizantes como esclerose múltipla
   3. história de acidente vascular cerebral isquêmico ou hemorrágico nos últimos 2 anos
   4. Distúrbios neurodegenerativos como Alzheimer e Parkinson
   5. Edema cerebral ou hidrocefalia de qualquer causa
4. Sarcoma ou carcinoma invasivo nos últimos 3 anos, exceto carcinomas basocelulares ou espinocelulares localizados da pele, ou carcinoma cervical in situ. Adenocarcinoma prostático T1-2N0M0 localizado <7, antígeno específico da próstata (PSA) <10 sob vigilância ativa é permitido.
5. Infarto do miocárdio ou angina instável ou revascularização coronária dentro de 6 meses da inscrição no protocolo não são permitidos. A angina estável que requer nitratos para alívio da dor também não é permitida devido a preocupações de hipotensão durante o período da SRC.
6. A hipertensão sistêmica que não é controlada com no máximo três anti-hipertensivos em um nível <160/100 impede a inscrição.
7. Infecção invasiva descontrolada, incluindo pneumonia fúngica, sinusite fúngica ou encefalite fúngica não são permitidas e devem ser completamente resolvidas antes da inscrição. Viremia de citomegalovírus (CMV) > 200 cópias/microlitro ou viremia de EBV > 1.000 cópias/microlitro não são permitidos, a menos que sejam tratados completamente no caso de viremia por CMV e o paciente seja colocado em tratamento profilático com letermovir.
8. Pacientes com histórico de síndrome de ativação de macrófagos (MAS)/linfo-histiocitose hemofagocítica (HLH) e pacientes com infecção ativa crônica conhecida ou suspeita pelo vírus Epstein Barr (CAEBV).
9. A positividade para HIV é permitida desde que a carga viral do HIV-1 seja inferior a 200 cópias/microlitro nos últimos 3 meses e o paciente continue com pelo menos 3 agentes antirretrovirais durante a terapia.
10. Hepatite B crônica deve ter sido controlada para carga viral do vírus da hepatite B (HBV) <200 cópias/microlitro e pacientes com hepatite B crônica ou mesmo com apenas história de exposição à hepatite B (anticorpo central da hepatite B positivo, mas antígeno de superfície negativo) devem ser em terapia supressiva com entecavir, lamivudina ou equivalente.
11. Pacientes com hepatite C e eliminação do vírus com terapia prévia são permitidos, desde que não sofram de disfunção hepática crônica. Pacientes com hepatite C crônica e função hepática normal devem ser liberados por um hepatologista antes da inclusão e pelo menos um elastograma e um ultrassom devem ser realizados para r/o cirrose bem compensada.
12. Distúrbios autoimunes, incluindo artrite reumatóide, psoríase grave, lúpus eritematoso sistêmico, esclerodermia com envolvimento pulmonar, polimiosite, vasculite sistêmica e doença inflamatória intestinal que requeira tratamento com mais de budesonida oral ou salicilatos não acetilados não são permitidos. Da mesma forma, pneumonite, incluindo pneumonia em organização criptogênica, bronquiolite obliterante ou pneumonias eosinofílicas ou sarcoidose afetando o parênquima pulmonar não são permitidos. Guillain Barre, hepatite autoimune e encefalite autoimune, bem como glomerulonefrite com síndrome nefrótica ou nefrítica não são permitidos. Addison é permitido, mas a dose diária de prednisona deve ser inferior a 10 mg/d. A tireoidite de Hashimoto é permitida desde que o paciente tenha função tireoidiana bem controlada com levotiroxina suplementar. A doença de Graves deve estar sob excelente controle com cirurgia prévia ou radioiodo ou com metimazol com ou sem betabloqueadores, mas não com glicocorticosteróides, e os pacientes precisarão de consulta de endocrinologia antes da inscrição.
13. Outras causas de imunodeficiências congênitas ou adquiridas além da imunodeficiência variável comum ou deficiência de imunoglobulina A (IgA) não são permitidas.
14. Drenos externos, incluindo pericárdico, pleural, peritoneal, drenos biliares externos ou nefrostomias não são permitidos.
15. O uso de prednisona por qualquer motivo não deve ser >10 mg/d. Todos os outros agentes imunossupressores sistêmicos não são permitidos.
16. Qualquer agente biológico que interfira na função do sistema imunológico ou quimioterapia citotóxica não é permitido dentro de 21 dias após a primeira dose de mosunetuzumabe. A radiação não é permitida dentro de 14 dias após a primeira administração de mosunetuzumab. Se for necessário o controle temporário do linfoma, apenas dexametasona 20 mg/dia por até 5 dias antes da primeira administração de mosunetuzumabe é permitida.
17. O paciente não deve ter anticorpos anti-antígeno leucocitário humano (HLA) que os tornem refratários a transfusões de plaquetas.
18. Se os pacientes estiverem em terapia antiplaquetária ou anticoagulante sistêmica, esta terapia deve ser interrompida. Os pacientes podem continuar com uma dose baixa de ácido acetilsalicílico (AAS) até 100 mg/d, que também será interrompido quando as plaquetas caírem abaixo de 75.000/microlitro em qualquer ponto durante a terapia. Trombose venosa profunda não relacionada a cateter ou embolia pulmonar que ocorreu menos de 3 meses antes da inscrição no protocolo não são permitidos.
19. Qualquer doença cardíaca além da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <45% que dê sintomas de insuficiência cardíaca (disfunção diastólica ou anormalidades valvares ou disritmias) e faça o paciente pertencer ao grupo funcional II-IV da New York Heart Association (NYHA), automaticamente torna o paciente inelegível.
20. A terapia anti-CD19 CAR-T anterior não é permitida.
21. Psicose não controlada ou comprometimento cognitivo que torna o paciente incapaz de tomar decisões informadas impede a participação.
22. Transplante de órgão sólido anterior impede a participação.