CAR-T sejtterápia, mosunetuzumab és polatuzumab a refrakter/relapszusos agresszív non-Hodgkin limfóma (NHL) kezelésére.

Bevételi kritériumok:

1. Szövettani diagnózis:

   1. Diffúz nagy B-sejtes limfóma (DLBCL), másként nem meghatározott. Láb típusú primer bőr DLBCL-ben szenvedő betegek jogosultak, ha a limfóma 19-es differenciálódási klasztert (CD19) expresszál, és ha a biztosító jóváhagyja a CAR-T terápiát. Hasonlóképpen. Nodális vagy extranodális marginális zóna limfóma nagysejtes transzformációja csak akkor támogatható, ha a biztosítás megengedi és a betegség erős CD19 pozitivitást mutat. Másrészt a poszttranszplantációs limfoproliferatív rendellenességek (PTLD) nem megengedettek, mivel gyakran szükséges az immunszuppresszió folytatása a szervkilökődés elkerülése érdekében.
   2. Primer mediastinalis B-sejtes limfóma (PMBCL)
   3. Transzformált follikuláris limfóma (TFL). A 3B fokozatú, nem transzformált follikuláris limfóma eseti alapon kerül mérlegelésre, mivel a 3B fokozatú follikuláris limfóma genetikai jellemzői gyakran hasonlítanak a DLBCL-ére, és a nagy limfómás sejtek történetesen follikuláris mintázat szerint szerveződnek. A közelmúltban Breyanzi FDA-javallattal rendelkezik a 3B fokozatú follikuláris limfómára.
   4. Magas fokú B-sejtes limfóma (HGBL), a B-limfoblaszt limfóma kivételével
   5. Köpenysejtes limfóma (MCL)
   6. Burkitt limfóma (BL): Bár nagyon kevés jelentés tájékoztat bennünket a visszaeső/refrakter BL kimeneteléről, a CAR-T esetében biztató aktivitásról számoltak be, ideértve a CR-t is, és ezeknek a betegeknek szükségük van, mert nem áll rendelkezésükre elegendő lehetőség. Az ilyen beiratkozáshoz biztosítási jóváhagyásra lesz szükségünk.

2. Ezenkívül a limfómának az alábbi állapotok egyikében kell lennie:

   1. Primer refrakter, amely e vizsgálat szempontjából úgy definiálható, hogy a PET/CT-vel dokumentált, legalább 3 ciklus antraciklin alapú terápia után nem sikerül semmilyen választ (PR vagy CR) elérni, vagy tartós betegség 6 ciklus antraciklin alapú terápia után. szkennelés, amelyet legkésőbb 2 hónappal az elsődleges kemoterápia utolsó (általában a 6.) ciklusa után kell elvégezni. Megkérdőjelezhető esetekben a biopszia megerősíti a betegség fennmaradását a standard ellátás részeként. Köpenysejtes limfóma esetén az elsődleges terápia, ha nem tartalmaz antraciklint, nagy dózisú citarabin +/-bendamusztint és anti-CD20 antitestet (általában rituximabot) kell, hogy tartalmazzon.
   2. Kiújult betegség, amely nem reagál (CR vagy PR) legalább 2 ciklus platina- és/vagy citarabin-alapú kemoterápia után. E vizsgálat céljára a megfelelő kezelési rendek a következők: rituximab, ifoszfamid, karboplatin és etopozid (R-ICE), rituximab, dexametazon, citarabin és ciszplatin (R-DHAP), rituximab dexametazon citarabin oxaliplatin (R-DHAOx), rituximab, gemcitabin, ciszplatin és dexametazon (R-GDP). A rituximab, a gemcitabin és az oxaliplatin (R-Gem-Ox) megfelelőnek tekinthető, ha a beteg 4 adag oxaliplatin után nem ér el legalább PR-t. Az antraciklin-, bendamusztin- vagy citarabin-alapú kezelés után relapszusban szenvedő MCL-ben szenvedő betegeknek két mentési kísérletük kudarcot vallott volna: egy molekuláris célzáson alapuló kezelési mód, amely legalább egy Bruton-tirozin-kináz (BTK) gátlót tartalmaz venetoklaxszal vagy anélkül, és egy citotoxikus hagyományos második mentőkezelés. kezelési rend, kivéve, ha a két mentési megközelítést kombinálják. Például, ha sikertelen a mentés az R-ICE + BTK-inhibitor kombinációjával, akkor jogosultak anélkül, hogy további terápiának kellene kitenniük. A PMBCL-ben szenvedő betegeknek meg kellett volna bukniuk a hagyományos mentősémán és a programozott sejthalál protein 1 (PD-1) gátló alapú mentésen is.
   3. Relapszus autológ őssejt-transzplantáció után. Legalább 3 hónapnak kell eltelnie az autológ őssejt-infúzió és a pre-CAR-T lymphodepletáló kemoterápia megkezdése között az elhúzódó citopéniák kockázata miatt.
3. A limfómás elváltozások közül legalább egy mérhető legyen. Ennek a vizsgálatnak a céljára az érintett csomóponti léziónak legalább 1,5 cm-esnek kell lennie a leghosszabb átmérőben, míg az extranodális limfómás léziók leghosszabb átmérőjének ≥1,0 ​​cm-nek kell lennie.
4. A limfóma sejteknek CD19 pozitívnak kell lenniük. Korábbi anti-CD19 szerrel végzett kezelés esetén (beleértve, de nem kizárólagosan a blinatumomabot, a tafaszitamabot, a loncastuximab tezirint), új biopsziát kell végezni a CD19 pozitivitás megerősítésére.
5. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítményskálája szerint a páciens teljesítőképességi státusza 0-2 legyen (ECOG teljesítmény állapot (PS):0-2).
6. Csak felnőtt betegek vehetnek részt (18 év feletti betegek). A 80 évesnél fiatalabb betegeket a vizsgálatban részt vevőknek kell tekinteni, feltéve, hogy megfelelnek az összes többi felvételi kritériumnak
7. A Cockcroft-Gault egyenlettel mért kreatinin-clearance 50 ml/perc vagy jobb legyen (CrCl ≥ 50 ml/perc).
8. Hacsak a betegnek nincs ismert Gilbert-szindrómája, a teljes bilirubin értékének kevesebbnek kell lennie, mint a normál felső határának 1,5-szerese (ULN), és mindkét transzamináznak (ALT és AST) kevesebbnek kell lennie, mint a normálérték felső határának 2,5-szerese. Az egyetlen kivétel e szabály alól a máj limfóma infiltrációja, ahol a teljes Bilirubin legfeljebb 3-szorosa a normálérték felső határának, a transzaminázok pedig a normálérték felső határának legfeljebb 5-szöröse megengedettek a vezető kutatóval (P.I. vagy megbízottjával) folytatott kommunikációt követően.
9. A bal kamra ejekciós frakciójának az echokardiogramon (lehetőleg) vagy a többszörös felvételezésen (MUGA) becsült értéknek legalább 45%-nak kell lennie (LVEF ≥ 45%).
10. Az oxihemoglobin oxigéntelítettségének a szoba levegőjén pulzoximetriával mérve legalább 94%-osnak kell lennie (O2Sat ≥ 94%). Ha a pulzoximetria során technikai probléma (műtermék) gyanúja merül fel, a pontosabb mérés érdekében artériás vérgázokat vesznek.

11. A szűrés napján, és feltételezve, hogy a protokoll terápián kívül nem lesz más, a betegnek rendelkeznie kell legalább az alábbiakkal:

    1. Abszolút neutrofilszám >1000/mikroliter,
    2. Hg> 8 gramm/ deciliter
    3. Abszolút limfocitaszám >250/mikroliter
    4. Thrombocytaszám >75 000/mikroliter
12. A beteg nem kaphat vörösvértesteket (PRBC) vagy vérlemezkék transzfúzióját, és nem kaphat eritropoetin analógokat, trombopoietin receptor agonistát (Tpo-mimetikum), granulocita kolónia stimuláló faktort (G-CSF) vagy granulocita-makrofág kolónia-stimuláló faktort (GM-CSF). ) legalább 5 nappal a jogosultság hivatalos megállapítása előtt.
13. A páciensnek alá kell írnia egy tájékozott beleegyező nyilatkozatot, és hajlandónak kell lennie a várható laboratóriumi és klinikai látogatások teljesítésére, valamint hajlandónak kell lennie kórházi kezelésre és a szükséges invazív eljárásokon a kezelő vizsgáló utasításai szerint.
14. A nőknél negatív szérum terhességi tesztet kell végezni, kivéve, ha megerősítik menopauzás állapotukat és/vagy korábban hysterectomián és/vagy peteeltávolításon estek át.
15. A fogamzóképes korban lévő férfiaknak és nőknek egyaránt meg kell állapodniuk abban, hogy hatékony fogamzásgátlást alkalmaznak a kezelés időtartama alatt, és legalább 1 évig a gyógyszeres kezelés (pl. ciklofoszfamid), amelyet a protokollban használnak, káros lehet az embrióra.

Kizárási kritériumok:

1. EBV+DLBCL-ben, plazmablasztos limfómában, humán herpeszvírus-8-cal (HHV-8) kapcsolatos B-sejtes limfoproliferatív rendellenességekben szenvedő betegek, beleértve az elsődleges effúziós limfómát, anaplasztikus limfóma kinázt (ALK)+ LBCL-t, intravaszkuláris nagy B-sejtes limfómákat, krónikus gyulladással összefüggő DLBCL-t, lymphomatoid granulomatosis, a központi idegrendszer primer DLBCL és T-sejt hisztiocitákban gazdag LBCL nem engedélyezett az eltérő biológia, a CD19 gyakori hiánya, a toxicitás értelmezési nehézségei (mint az elsődleges központi idegrendszeri (CNS) limfóma esetében) vagy valamilyen előzetes elriasztó miatt. eredmények a CAR-T-vel, mint a T-sejtes, hisztiocitákban gazdag nagy B-sejtes limfóma és a krónikus limfocitás leukémia (CLL) Richter-transzformációja esetén.
2. Elsődleges központi idegrendszeri limfóma vagy limfóma által okozott másodlagos központi idegrendszeri érintettség.

3. Hasonlóképpen kizárják azokat a betegeket, akiknek olyan állapotai vannak, amelyek növelik a központi idegrendszeri toxicitás kockázatát. Ilyen feltételek közé tartozik, de nem kizárólagosan

   1. aktív görcsroham, amelyre antiepileptikumot szednek,
   2. demyelinizáló betegségek, mint például a sclerosis multiplex
   3. ischaemiás vagy hemorrhagiás stroke anamnézisében az elmúlt 2 évben
   4. Neurodegeneratív betegségek, például Alzheimer és Parkinson
   5. Bármilyen okból kialakuló agyi ödéma vagy hydrocephalus
4. Invazív szarkóma vagy karcinóma az elmúlt 3 évben, kivéve a bőr lokalizált bazális vagy laphámsejtes karcinómáit, vagy in situ méhnyakrákot. Lokalizált Gleason <7, prosztata-specifikus antigén (PSA) <10 prosztata adenocarcinoma T1-2N0M0 aktív felügyelet mellett megengedett.
5. Szívinfarktus, instabil angina vagy koszorúér-revaszkularizáció a protokoll felvételét követő 6 hónapon belül nem megengedett. A fájdalomcsillapításhoz nitrátokat igénylő stabil angina szintén nem megengedett a CRS időszak alatti hipotenzió miatt.
6. A legfeljebb három vérnyomáscsökkentővel <160/100-as szintig nem kontrollált szisztémás hipertónia kizárja a felvételt.
7. A kontrollálatlan invazív fertőzések, beleértve a gombás tüdőgyulladást, a gombás orrmelléküreg-gyulladást vagy a gombás agyvelőgyulladást, nem megengedettek, és ezeket a beiratkozás előtt teljesen meg kell oldani. A citomegalovírus (CMV) virémia > 200 kópia/mikroliter vagy az EBV virémia > 1000 kópia/mikroliter nem megengedett, kivéve, ha CMV virémia esetén teljes körűen kezelik, majd a beteget profilaktikus letermovir kezelésre helyezik.
8. Olyan betegek, akiknek kórtörténetében makrofágaktivációs szindróma (MAS)/hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) szerepel, valamint ismert vagy feltételezett krónikus aktív Epstein Barr vírus fertőzésben (CAEBV) szenvedő betegek.
9. A HIV-pozitivitás addig megengedett, amíg a HIV-1 vírusterhelése kevesebb, mint 200 kópia/mikroliter az elmúlt 3 hónapban, és a beteg legalább 3 antiretrovirális szert folytat a terápia során.
10. A krónikus hepatitis B-t 200 kópia/mikroliter alatti hepatitis B vírus (HBV) vírusterhelésre kellett volna kontrollálni, és a krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegeket, vagy akár csak az anamnézisben volt hepatitis B-nek (hepatitis B magantitest pozitív, de felületi antigén negatív) kezelni kell. entekavirral, lamivudinnal vagy ezzel egyenértékű szuppresszív terápiában részesülnek.
11. Hepatitis C-ben szenvedő és a vírus korábbi terápiával végzett kiürülése mindaddig megengedett, amíg nem szenvednek krónikus májműködési zavarban. A krónikus hepatitis C-ben szenvedő és normál májfunkciójú betegeket a felvétel előtt hepatológusnak meg kell vizsgálnia, és legalább egy elasztogramot és egy ultrahangot kell végezni a jól kompenzált cirrhosis elkerülése érdekében.
12. Nem megengedettek olyan autoimmun betegségek, mint a rheumatoid arthritis, a súlyos pikkelysömör, a szisztémás lupus erythematosus, a tüdőérintettséggel járó scleroderma, a polymyositis, a szisztémás vasculitis és a gyulladásos bélbetegség, amely több mint orális budezoniddal vagy nem acetilált szaliciláttal való kezelést igényel. Hasonlóképpen nem megengedett a tüdőgyulladás, beleértve a kriptogén szerveződő tüdőgyulladást, a bronchiolitis obliterans vagy az eozinofil tüdőgyulladást vagy a tüdő parenchymát érintő szarkoidózist. Guillain Barre, autoimmun hepatitis és autoimmun encephalitis, valamint glomerulonephritis nephrosis vagy nephritis szindrómával nem megengedett. Az Addison megengedett, de a prednizon napi adagja nem lehet kevesebb, mint 10 mg/nap. A Hashimoto pajzsmirigygyulladás megengedett mindaddig, amíg a beteg pajzsmirigyműködése jól kontrollált kiegészítő levotiroxinnal. A Grave-kórt kiváló kontroll alatt kell tartani korábbi műtéttel vagy radiojóddal vagy metimazollal béta-blokkolóval vagy anélkül, de glükokortikoszteroiddal nem, és a betegeknek endokrinológiai konzultációra lesz szükségük a beiratkozás előtt.
13. A veleszületett vagy szerzett immunhiány egyéb okai, kivéve a gyakori változó immunhiányt vagy az immunglobulin A (IgA) hiányt, nem megengedettek.
14. Külső drén, beleértve a perikardiális, pleurális, peritoneális, külső epevezetékeket vagy nephrostomiákat, nem megengedett.
15. A prednizon bármilyen okból történő alkalmazása nem haladhatja meg a 10 mg/nap értéket. Minden egyéb szisztémás immunszuppresszív szer nem megengedett.
16. Az immunrendszer működését vagy a citotoxikus kemoterápiát befolyásoló biológiai anyagok nem megengedettek a mosunetuzumab első adagját követő 21 napon belül. A mosunetuzumab első beadását követő 14 napon belül a besugárzás nem megengedett. Ha a limfóma átmeneti szabályozására van szükség, csak 20 mg/nap dexametazon adható legfeljebb 5 napig a mosunetuzumab első alkalmazása előtt.
17. A beteg nem rendelkezhet humán leukocita antigén (HLA) elleni antitestekkel, amelyek ellenállóvá teszik a vérlemezke-transzfúzióval szemben.
18. Ha a betegek szisztémás thrombocyta-aggregáció-gátló vagy antikoaguláns kezelésben részesülnek, ezt a kezelést le kell állítani. A betegek folytathatják az alacsony dózisú acetilszalicilsav (ASA) adagolását napi 100 mg-ig, amit akkor is leállítanak, ha a thrombocytaszám 75 000/mikroliter alá csökken a kezelés bármely pontján. A nem katéterrel összefüggő mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia, amely kevesebb mint 3 hónappal a protokoll felvétele előtt történt, nem megengedett.
19. Bármilyen szívbetegség a 45%-nál kisebb balkamrai ejekciós frakción (LVEF) kívül, amely szívelégtelenség tüneteit (diasztolés diszfunkció vagy billentyű-rendellenességek vagy ritmuszavarok) okozza, és a beteget a New York Heart Association (NYHA) II-IV funkcionális csoportjába sorolja, automatikusan alkalmatlanná teszi a beteget.
20. Korábbi anti-CD19 CAR-T terápia nem megengedett.
21. Kontrollálatlan pszichózis vagy kognitív károsodás, amely miatt a beteg nem tud megalapozott döntéseket hozni, kizárja a részvételt.
22. A korábbi szilárd szervátültetés kizárja a részvételt.