CAR-T-Zelltherapie, Mosunetuzumab und Polatuzumab zur Behandlung des refraktären/rezidivierten aggressiven Non-Hodgkin-Lymphoms (NHL).

Einschlusskriterien:

1. Histologische Diagnose von:

   1. Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL), nicht anders angegeben. Patienten mit primär kutanem DLBCL vom Beintyp sind förderfähig, wenn das Lymphom den Differenzierungscluster 19 (CD19) aufweist und die Versicherung die CAR-T-Therapie genehmigt. Ähnlich. Die großzellige Transformation eines nodalen oder extranodalen Marginalzonen-Lymphoms ist nur förderfähig, wenn die Versicherung dies zulässt und die Krankheit eine starke CD19-Positivität aufweist. Andererseits sind posttransplantationslymphoproliferative Erkrankungen (PTLD) aufgrund der häufig erforderlichen Fortsetzung der Immunsuppression zur Vermeidung einer Organabstoßung nicht erlaubt.
   2. Primäres mediastinales B-Zell-Lymphom (PMBCL)
   3. Transformiertes follikuläres Lymphom (TFL). Ein nicht transformiertes follikuläres Lymphom Grad 3B wird von Fall zu Fall in Betracht gezogen, da die genetische Signatur des follikulären Lymphoms Grad 3B häufig der von DLBCL ähnelt und die großen lymphomatösen Zellen zufällig in einem follikulären Muster organisiert sind. Kürzlich hat Breyanzi eine FDA-Indikation für follikuläres Lymphom Grad 3B erhalten.
   4. Hochgradiges B-Zell-Lymphom (HGBL), außer dem B-lymphoblastischen Lymphom
   5. Mantelzell-Lymphom (MCL)
   6. Burkitt-Lymphom (BL): Obwohl uns nur sehr wenige Berichte über das Ergebnis von rezidivierendem/refraktärem BL informieren, wurden ermutigende Aktivitäten, einschließlich CRs, mit CAR-T berichtet, und diese Patienten sind in Not, da ihnen nicht genügend Optionen zur Verfügung stehen. Für eine solche Anmeldung benötigen wir eine Versicherungsgenehmigung.

2. Darüber hinaus muss sich das Lymphom in einem der folgenden Status befinden:

   1. Primär refraktär, was für die Zwecke dieser Studie definiert ist als Ausbleiben eines Ansprechens (PR oder CR) nach mindestens 3 Zyklen Anthrazyklin-basierter Therapie oder persistierende Erkrankung nach 6 Zyklen Anthrazyklin-basierter Therapie, dokumentiert durch ein PET/CT Scan, der nicht später als 2 Monate nach dem letzten (normalerweise dem 6.) Zyklus der primären Chemotherapie durchgeführt wird. In fraglichen Fällen sollte eine Biopsie die Persistenz der Krankheit als Teil der Standardbehandlung bestätigen. Im Falle des Mantelzell-Lymphoms sollte die Primärtherapie, wenn sie kein Anthrazyklin enthält, entweder hohe Dosen von Cytarabin +/- Bendamustin und einen Anti-CD20-Antikörper (normalerweise Rituximab) umfassen.
   2. Rezidivierende Erkrankung, die nach mindestens 2 Zyklen einer platin- und/oder cytarabinbasierten Chemotherapie nicht anspricht (CR oder PR). Für den Zweck dieser Studie umfassen geeignete Therapien: Rituximab, Ifosfamid, Carboplatin und Etoposid (R-ICE), Rituximab, Dexamethason, Cytarabin und Cisplatin (R-DHAP), Rituximab, Dexamethason, Cytarabin, Oxaliplatin (R-DHAOx), Rituximab, Gemcitabin, Cisplatin und Dexamethason (R-GDP). Rituximab, Gemcitabin und Oxaliplatin (R-Gem-Ox) werden als angemessen erachtet, wenn der Patient nach 4 Dosen Oxaliplatin nicht mindestens eine PR erreicht. Patienten mit MCL, die nach einer Anthrazyklin-, Bendamustin- oder Cytarabin-basierten Therapie einen Rückfall erleiden, sollten zwei Rettungsversuche fehlgeschlagen haben: eine auf molekularem Targeting basierende Therapie, die mindestens einen Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitor mit oder ohne Venetoclax und eine zytotoxische traditionelle zweite Salvage umfasst Behandlungsschema, es sei denn, die beiden Salvage-Ansätze werden kombiniert. Wenn sie beispielsweise eine Salvage mit R-ICE + einem BTK-Hemmer in Kombination nicht bestehen, kommen sie in Frage, ohne dass sie einer weiteren Therapie ausgesetzt werden müssen. Bei Patienten mit PMBCL sollten auch eine traditionelle Salvage-Therapie und eine auf dem Inhibitor des programmierten Zelltodproteins 1 (PD-1) basierende Salvage versagt haben.
   3. Rückfall nach einer autologen Stammzelltransplantation. Aufgrund des Risikos verlängerter Zytopenien sollten zwischen der Infusion autologer Stammzellen und dem Beginn einer Chemotherapie zur lymphodepletierenden Prä-CAR-T mindestens 3 Monate vergangen sein.
3. Mindestens eine der Lymphomläsionen sollte messbar sein. Für die Zwecke dieser Studie sollte der längste Durchmesser einer beteiligten Lymphomläsion mindestens 1,5 cm betragen, während extranodale Lymphomläsionen einen längsten Durchmesser von ≥ 1,0 cm haben sollten
4. Lymphomzellen müssen CD19-positiv sein. Im Falle einer früheren Therapie mit einem Anti-CD19-Mittel (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Blinatumomab, Tafasitamab, Loncastuximab-Tesirin) sollte eine neue Biopsie durchgeführt werden, um die CD19-Positivität zu bestätigen.
5. Der Leistungsstatus des Patienten, gemessen anhand der Leistungsskala der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), sollte 0–2 betragen (ECOG-Leistungsstatus (PS): 0–2).
6. Es kommen nur erwachsene Patienten in Frage (Alter des Patienten > 18 Jahre). Patienten bis zu einem Alter von 80 Jahren werden für die Teilnahme an der Studie in Betracht gezogen, sofern sie alle anderen Einschlusskriterien erfüllen
7. Die Kreatinin-Clearance, gemessen nach der Cockcroft-Gault-Gleichung, sollte 50 ml/min oder besser sein (CrCl ≥ 50 ml/min).
8. Sofern der Patient kein bekanntes Gilbert-Syndrom hat, sollte das Gesamt-Bilirubin weniger als das 1,5-fache der oberen Normgrenze (ULN) und beide Transaminasen (ALT und AST) weniger als das 2,5-fache des ULN betragen. Die einzige Ausnahme von dieser Regel ist die Lymphominfiltration der Leber, bei der Werte des Gesamtbilirubins bis zu 3 x ULN und Transaminasen bis zu 5 x ULN nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt (PI oder seinem/ihrem Beauftragten) zulässig sind.
9. Die Ejektionsfraktion des linken Ventrikels, wie sie auf dem Echokardiogramm (vorzugsweise) oder auf dem Multigated Acquisition (MUGA)-Scan geschätzt wird, sollte mindestens 45 % betragen (LVEF ≥ 45 %).
10. Die pulsoximetrisch gemessene Sauerstoffsättigung von Oxyhämoglobin in der Raumluft sollte mindestens 94 % betragen (O2Sat ≥ 94 %). Bei Verdacht auf ein technisches Problem (Artefakt) bei der Pulsoximetrie werden zur genaueren Messung arterielle Blutgase gewonnen.

11. Am Tag des Screenings und unter der Annahme, dass es keine andere als die Protokolltherapie geben wird, sollte der Patient mindestens Folgendes haben:

    1. Absolute Neutrophilenzahl > 1000/Mikroliter,
    2. Hg > 8 Gramm/ Deziliter
    3. Absolute Lymphozytenzahl >250/Mikroliter
    4. Thrombozytenzahl >75.000/Mikroliter
12. Der Patient sollte keine Transfusion von Erythrozytenkonzentraten (PRBCs) oder Blutplättchen erhalten oder Erythropoietin-Analoga, Thrombopoietin-Rezeptor-Agonisten (Tpo-Mimetikum), Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (G-CSF) oder Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor (GM-CSF) erhalten ) für mindestens 5 Tage, bevor die offizielle Feststellung der Berechtigung stattfindet.
13. Der Patient sollte eine Einverständniserklärung unterzeichnen und bereit sein, die erwarteten Labor- und Klinikbesuche einzuhalten und sollte bereit sein, ins Krankenhaus eingeliefert zu werden und sich den erforderlichen invasiven Verfahren gemäß den Anweisungen des behandelnden Prüfarztes zu unterziehen.
14. Weibliche Probanden sollten einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben, es sei denn, sie bestätigen ihren menopausalen Status und/oder haben sich zuvor einer Hysterektomie und/oder Oophorektomie unterzogen.
15. Sowohl Männer als auch Frauen im gebärfähigen Alter sollten zustimmen, für die Dauer der Behandlung und für mindestens 1 Jahr nach der letzten Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden, da Medikamente (z. Cyclophosphamid), das im Protokoll verwendet wird, kann für den Embryo schädlich sein.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit EBV+DLBCL, plasmablastischem Lymphom, lymphoproliferativen B-Zell-Erkrankungen im Zusammenhang mit dem humanen Herpesvirus-8 (HHV-8), einschließlich primärem Ergusslymphom, anaplastischer Lymphomkinase (ALK)+ LBCL, intravaskulären großzelligen B-Zell-Lymphomen, DLBCL in Verbindung mit chronischer Entzündung, Lymphomatoid Granulomatose, primäres DLBCL des ZNS und T-Zell-Histiozyten-reiches LBCL sind aufgrund unterschiedlicher Biologie, häufigem Mangel an CD19, Schwierigkeiten bei der Interpretation der Toxizität (wie im Fall des primären Lymphoms des Zentralnervensystems (ZNS)) oder einiger vorläufiger Entmutigung nicht zulässig Ergebnisse mit CAR-T wie im Fall von T-Zell, histiozytenreichem großzelligem B-Zell-Lymphom und Richter-Transformation der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL).
2. Primäres ZNS-Lymphom oder sekundäre ZNS-Beteiligung durch Lymphom.

3. Ebenso werden Patienten mit Zuständen, die das Risiko einer ZNS-Toxizität erhöhen, ausgeschlossen. Solche Bedingungen beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf

   1. aktive Anfallsleiden, für die ein Antiepileptikum eingenommen wird,
   2. demyelinisierende Krankheiten wie Multiple Sklerose
   3. Vorgeschichte von ischämischem oder hämorrhagischem Schlaganfall in den letzten 2 Jahren
   4. Neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson
   5. Hirnödem oder Hydrozephalus jeglicher Ursache
4. Invasives Sarkom oder Karzinom in den letzten 3 Jahren, ausgenommen lokalisierte Basal- oder Plattenepithelkarzinome der Haut oder Zervixkarzinom in situ. Lokalisiertes Gleason <7, prostataspezifisches Antigen (PSA)<10 Prostata-Adenokarzinom T1-2N0M0 unter aktiver Überwachung ist erlaubt.
5. Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris oder koronare Revaskularisation innerhalb von 6 Monaten nach Aufnahme in das Protokoll sind nicht zulässig. Stabile Angina pectoris, die Nitrate zur Schmerzlinderung erfordert, ist aufgrund von Hypotonie während der CRS-Periode ebenfalls nicht erlaubt.
6. Eine systemische Hypertonie, die nicht mit maximal drei Antihypertensiva auf einen Wert von < 160/100 kontrolliert wird, schließt die Aufnahme aus.
7. Unkontrollierte invasive Infektionen, einschließlich Pilzpneumonie, Pilz-Sinusitis oder Pilz-Enzephalitis, sind nicht zulässig und sollten vor der Einschreibung vollständig abgeheilt sein. Cytomegalovirus (CMV)-Virämie > 200 Kopien/Mikroliter oder EBV-Virämie > 1000 Kopien/Mikroliter sind nicht zulässig, es sei denn, im Fall einer CMV-Virämie wird eine vollständige Behandlung durchgeführt und der Patient wird dann prophylaktisch mit Letermovir behandelt.
8. Patienten mit Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS)/hämophagozytischer Lymphohistiozytose (HLH) in der Vorgeschichte und Patienten mit bekannter oder vermuteter chronischer aktiver Epstein-Barr-Virusinfektion (CAEBV).
9. HIV-Positivität ist zulässig, solange die Viruslast von HIV-1 in den letzten 3 Monaten weniger als 200 Kopien/Mikroliter beträgt und der Patient während der Therapie mindestens 3 antiretrovirale Mittel einnimmt.
10. Chronische Hepatitis B sollte auf eine Viruslast von < 200 Kopien/Mikroliter des Hepatitis-B-Virus (HBV) kontrolliert worden sein, und Patienten mit chronischer Hepatitis B oder sogar mit einer Hepatitis-B-Exposition in der Vorgeschichte (Hepatitis-B-Core-Antikörper-positiv, aber Oberflächenantigen-negativ) sollten es sein unter einer Suppressionstherapie mit Entecavir, Lamivudin oder einem Äquivalent.
11. Patienten mit Hepatitis C und Clearance des Virus mit vorheriger Therapie sind erlaubt, solange sie nicht an einer chronischen Leberfunktionsstörung leiden. Patienten mit chronischer Hepatitis C und normaler Leberfunktion sollten vor der Aufnahme von einem Hepatologen abgeklärt werden, und es sollten mindestens ein Elastogramm und ein Ultraschall durchgeführt werden, um eine gut kompensierte Zirrhose zu erkennen.
12. Autoimmunerkrankungen einschließlich rheumatoider Arthritis, schwerer Psoriasis, systemischem Lupus erythematodes, Sklerodermie mit Lungenbeteiligung, Polymyositis, systemischer Vaskulitis und entzündlichen Darmerkrankungen, die eine Behandlung mit mehr als oralem Budesonid oder nichtacetylierten Salicylaten erfordern, sind nicht erlaubt. Ebenso sind Pneumonitis, einschließlich kryptogene organisierende Pneumonie, Bronchiolitis obliterans oder eosinophile Pneumonie oder Sarkoidose, die das Lungenparenchym betrifft, nicht erlaubt. Guillain Barre, autoimmune Hepatitis und autoimmune Enzephalitis sowie Glomerulonephritis mit nephrotischem oder nephritischem Syndrom sind nicht erlaubt. Addison ist erlaubt, aber die tägliche Prednison-Dosis sollte weniger als 10 mg/Tag betragen. Eine Hashimoto-Thyreoiditis ist erlaubt, solange der Patient eine gut kontrollierte Schilddrüsenfunktion mit zusätzlichem Levothyroxin hat. Die Basedow-Krankheit muss durch vorherige Operation oder Radiojod oder mit Methimazol mit oder ohne Betablocker, jedoch nicht mit Glukokortikosteroiden, hervorragend kontrolliert werden, und die Patienten benötigen vor der Aufnahme eine endokrinologische Beratung.
13. Andere Ursachen für angeborene oder erworbene Immundefekte als die allgemeine variable Immunschwäche oder der Immunglobulin-A (IgA)-Mangel sind nicht zulässig.
14. Externe Drainagen, einschließlich Perikard-, Pleura-, Peritoneal-, externe Gallendrainagen oder Nephrostomien, sind nicht zulässig.
15. Die Verwendung von Prednison aus irgendeinem Grund sollte nicht > 10 mg/Tag betragen. Alle anderen systemischen Immunsuppressiva sind nicht erlaubt.
16. Biologische Wirkstoffe, die die Funktion des Immunsystems beeinträchtigen, oder zytotoxische Chemotherapien sind innerhalb von 21 Tagen nach der ersten Dosis von Mosunetuzumab nicht erlaubt. Eine Bestrahlung ist innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Verabreichung von Mosunetuzumab nicht erlaubt. Wenn eine vorübergehende Kontrolle des Lymphoms erforderlich ist, ist nur Dexamethason 20 mg/Tag für bis zu 5 Tage vor der ersten Verabreichung von Mosunetuzumab erlaubt.
17. Der Patient sollte keine Anti-Human-Leukozyten-Antigen (HLA)-Antikörper haben, die ihn resistent gegen Thrombozytentransfusionen machen.
18. Wenn Patienten eine systemische Therapie mit Thrombozytenaggregationshemmern oder Antikoagulanzien erhalten, muss diese Therapie abgebrochen werden. Die Patienten können weiterhin niedrig dosierte Acetylsalicylsäure (ASS) bis zu 100 mg/Tag einnehmen, die auch gestoppt wird, wenn die Thrombozyten zu irgendeinem Zeitpunkt während der Therapie unter 75.000/Mikroliter fallen. Nicht katheterbedingte tiefe Venenthrombosen oder Lungenembolien, die weniger als 3 Monate vor der Aufnahme in das Protokoll aufgetreten sind, sind nicht zulässig.
19. Jede Herzerkrankung zusätzlich zu einer linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) < 45 %, die Symptome einer Herzinsuffizienz (diastolische Dysfunktion oder Herzklappenanomalien oder Rhythmusstörungen) hervorruft und den Patienten in die Funktionsgruppe II-IV der New York Heart Association (NYHA) einordnet, macht den Patienten automatisch ungeeignet.
20. Eine vorangegangene Anti-CD19-CAR-T-Therapie ist nicht erlaubt.
21. Unkontrollierte Psychosen oder kognitive Beeinträchtigungen, die den Patienten unfähig machen, fundierte Entscheidungen zu treffen, schließen eine Teilnahme aus.
22. Eine vorangegangene solide Organtransplantation schließt die Teilnahme aus.