CAR-T-soluterapia, mosunetutsumabi ja polatutsumabi refraktaarisen/relapsoituneen aggressiivisen non-Hodgkinin lymfooman (NHL) hoitoon.

Sisällyttämiskriteerit:

1. Histologinen diagnoosi:

   1. Diffuusi suuri B-solulymfooma (DLBCL), jota ei ole erikseen määritelty. Potilaat, joilla on jalkatyyppinen primaarinen ihon DLBCL, ovat kelpoisia, jos lymfooma ilmentää erilaistumisklusteria 19 (CD19) ja jos vakuutus hyväksyy CAR-T-hoidon. Samoin. Solmukudoksen tai solmukkeen ulkopuolisen marginaalivyöhykkeen lymfooman suuri solutransformaatio on kelpoinen vain, jos vakuutus sallii ja sairaus osoittaa vahvaa CD19-positiivisuutta. Toisaalta transplantaation jälkeiset lymfoproliferatiiviset häiriöt (PTLD) eivät ole sallittuja, koska immunosuppressiota on usein jatkettava elimen hylkimisen välttämiseksi.
   2. Primaarinen välikarsina B-solulymfooma (PMBCL)
   3. Transformoitu follikulaarinen lymfooma (TFL). Transformoimaton 3B-luokan follikulaarinen lymfooma harkitaan tapauskohtaisesti, koska luokan 3B follikulaarisen lymfooman geneettinen allekirjoitus muistuttaa usein DLBCL:n lymfoomaa ja suuret lymfaattiset solut vain sattuvat järjestäytymään follikulaariseen kuvioon. Äskettäin Breyanzilla on FDA:n indikaatio follikulaariseen lymfoomaan aste 3B.
   4. Korkealaatuinen B-solulymfooma (HGBL), muu kuin B-lymfoblastinen lymfooma
   5. Vaippasolulymfooma (MCL)
   6. Burkitt-lymfooma (BL): Vaikka hyvin harvat raportit kertovat meille uusiutuneen/refraktorisen BL:n tuloksista, CAR-T:n yhteydessä on raportoitu rohkaisevaa toimintaa, mukaan lukien CR:t, ja nämä potilaat ovat tarpeessa, koska heillä ei ole tarpeeksi vaihtoehtoja. Tarvitsemme vakuutuksen hyväksynnän tällaiseen ilmoittautumiseen.

2. Lisäksi lymfooman on oltava jossakin seuraavista tilasta:

   1. Primaarinen refraktaarinen, joka tässä tutkimuksessa määritellään vasteen (PR tai CR) epäonnistumiseksi vähintään 3 antrasykliinipohjaisen hoidon syklin jälkeen tai jatkuva sairaus 6 antrasykliinipohjaisen hoidon syklin jälkeen PET/CT:llä dokumentoituna skannaus, joka tehdään viimeistään 2 kuukautta viimeisen (yleensä kuudennen) primaarisen kemoterapiasyklin jälkeen. Kyseenalaisissa tapauksissa biopsian tulee vahvistaa sairauden jatkuminen osana tavanomaista hoitoa. Manttelisolulymfooman tapauksessa ensisijaiseen hoitoon, jos se ei sisällä antrasykliiniä, tulisi sisältää joko suuria annoksia sytarabiinia +/-bendamustiinia ja anti-CD20-vasta-ainetta (yleensä rituksimabia).
   2. Uusiutunut sairaus, joka ei reagoi (CR tai PR) vähintään kahden platina- ja/tai sytarabiinipohjaisen kemoterapian syklin jälkeen. Tätä tutkimusta varten sopivia hoito-ohjelmia ovat: rituksimabi, ifosfamidi, karboplatiini ja etoposidi (R-ICE), rituksimabi, deksametasoni, sytarabiini ja sisplatiini (R-DHAP), rituksimabi deksametasoni sytarabiini oksaliplatiini (R-DHAOx), rituksimabi, gemsitabiini, sisplatiini ja deksametasoni (R-GDP). Rituksimabia, gemsitabiinia ja oksaliplatiinia (R-Gem-Ox) pidetään sopivina, jos potilas ei saa vähintään PR-arvoa neljän oksaliplatiiniannoksen jälkeen. MCL-potilaiden, jotka uusiutuvat antrasykliiniin, bendamustiiniin tai sytarabiiniin perustuvan hoito-ohjelman jälkeen, olisi pitänyt epäonnistua kahdessa pelastusyrityksessä: molekyylien kohdentamiseen perustuva hoito, joka sisältää vähintään Brutonin tyrosiinikinaasin (BTK) estäjän venetoklaksin kanssa tai ilman sitä ja sytotoksinen perinteinen toinen pelastushoito. ellei näitä kahta pelastusmenetelmää yhdistetä. Jos he eivät esimerkiksi onnistu pelastamaan R-ICE:n + BTK-estäjän yhdistelmää, he ovat kelvollisia ilman, että heidän tarvitsee altistua lisähoidolle. Potilaiden, joilla on PMBCL, olisi pitänyt epäonnistua myös perinteisessä pelastusohjelmassa ja ohjelmoidussa solukuolemaproteiini 1:n (PD-1) estäjäpohjaisessa pelastuksessa.
   3. Uusiutuminen autologisen kantasolusiirron jälkeen. Autologisten kantasolujen infuusion ja pre-CAR-T-lymfodepletoivan kemoterapian aloittamisen välillä on oltava vähintään 3 kuukautta pitkittyneiden sytopenioiden riskin vuoksi.
3. Ainakin yhden lymfoomaleesion tulee olla mitattavissa. Tätä tutkimusta varten kyseessä olevan solmuvaurion tulee olla vähintään 1,5 cm halkaisijaltaan pisin, kun taas solmukkeen ulkopuolisten lymfoomaleesioiden pisimmän halkaisijan tulee olla ≥ 1,0 cm
4. Lymfoomasolujen on oltava CD19-positiivisia. Jos aiempaa hoitoa on käytetty anti-CD19-aineella (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta blinatumomabi, tafasitamabi, lonkastuksimabi tesiriini), tulee tehdä uusi biopsia CD19-positiivisuuden varmistamiseksi.
5. Potilaan suorituskyvyn tilan, joka mitataan Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykyasteikolla, tulee olla 0–2 (ECOG-suorituskykytila ​​(PS):0–2).
6. Vain aikuiset potilaat ovat kelpoisia (potilaiden ikä > 18 vuotta). Alle 80-vuotiaiden potilaiden katsotaan osallistuvan tutkimukseen, jos he täyttävät kaikki muut osallistumiskriteerit
7. Cockcroft-Gault-yhtälöllä mitatun kreatiniinipuhdistuman tulee olla 50 ml/min tai parempi (CrCl ≥ 50 ml/min).
8. Ellei potilaalla ole tunnettu Gilbertin oireyhtymä, kokonaisbilirubiinin tulee olla alle 1,5 x normaalin ylärajan (ULN) ja molempien transaminaasien (ALAT ja ASAT) tulee olla alle 2,5 x ULN. Ainoa poikkeus tästä säännöstä on maksan lymfooman infiltraatio, jossa kokonaisbilirubiiniarvot enintään 3 x ULN ja transaminaasiarvot enintään 5 x ULN sallitaan sen jälkeen, kun päätutkija (P.I. tai hänen nimeämänsä) on ollut yhteydessä.
9. Vasemman kammion ejektiofraktion, sellaisena kuin se on arvioitu sydämen kaikututkimuksessa (mieluiten) tai moniportaisessa hankinnassa (MUGA), tulee olla vähintään 45 % (LVEF ≥ 45 %).
10. Huoneilman oksihemoglobiinin happisaturaatio pulssioksimetrialla mitattuna tulee olla vähintään 94 % (O2Sat ≥ 94 %). Jos pulssioksimetriassa epäillään teknistä ongelmaa (artefakttia), valtimoverikaasut otetaan tarkempia mittauksia varten.

11. Seulontapäivänä ja olettaen, että ei ole muuta kuin protokollahoitoa, potilaalla tulee olla vähintään seuraavat:

    1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä > 1000/mikrolitra,
    2. Hg> 8 grammaa/desilitra
    3. Absoluuttinen lymfosyyttien määrä >250/mikrolitra
    4. Verihiutaleiden määrä >75 000/mikrolitra
12. Potilaalle ei saa antaa punasolujen (PRBC) tai verihiutaleiden siirtoa eikä erytropoietiinianalogeja, trombopoietiinireseptoriagonistia (Tpo-mimeettiä), granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijää (G-CSF) tai granulosyytti-makrofagipesäkkeitä stimuloivaa tekijää (GM-CSF). ) vähintään 5 päivän ajan ennen virallista kelpoisuuden määrittämistä.
13. Potilaan tulee allekirjoittaa tietoinen suostumus ja olla valmis noudattamaan ennakoituja laboratorio- ja klinikkakäyntejä, ja hänen tulee olla valmis joutumaan sairaalahoitoon ja suorittamaan vaaditut invasiiviset toimenpiteet hoitavan tutkijan ohjeiden mukaisesti.
14. Naispuolisten koehenkilöiden seerumin raskaustestin tulee olla negatiivinen, elleivät he vahvista menopausaalisuuttaan ja/tai heille on tehty aiemmin kohdun ja/tai munanpoisto.
15. Sekä miesten että hedelmällisessä iässä olevien naisten tulee sopia tehokkaan ehkäisyn käyttämisestä hoidon ajan ja vähintään 1 vuoden ajan viimeisen hoidon jälkeen lääkityksen jälkeen (esim. syklofosfamidi), jota käytetään protokollassa, voi olla haitallista alkiolle.

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaat, joilla on EBV+DLBCL, plasmablastinen lymfooma, ihmisen herpesvirus-8:aan (HHV-8) liittyvät B-solulymfoproliferatiiviset sairaudet, mukaan lukien primaarinen effuusiolymfooma, anaplastinen lymfoomakinaasi (ALK)+ LBCL, intravaskulaariset suuret B-solulymfoomat, krooniseen tulehdukseen liittyvä DLBCL, lymfomatoidi granulomatoosi, keskushermoston primaarinen DLBCL ja T-solujen histiosyyttirikkaat LBCL:t eivät ole sallittuja erilaisen biologian, usein CD19:n puutteen, toksisuuden tulkintavaikeuksien (kuten primaarisen keskushermoston (CNS) lymfooman) tai jonkin alustavan lannistavan vuoksi tulokset CAR-T:llä, kuten T-solujen, histiosyyttirikkaiden suurten B-solujen lymfooman ja kroonisen lymfosyyttisen leukemian (CLL) Richterin transformaation tapauksessa.
2. Primaarinen keskushermoston lymfooma tai sekundäärinen lymfooman aiheuttama keskushermoston osallistuminen.

3. Samoin potilaat, joiden sairaudet lisäävät keskushermostotoksisuuden riskiä, ​​suljetaan pois. Tällaisia ​​ehtoja ovat muun muassa

   1. aktiivinen kohtaushäiriö, johon käytetään epilepsialääkkeitä,
   2. demyelinisoivat sairaudet, kuten multippeliskleroosi
   3. iskeeminen tai hemorraginen aivohalvaus viimeisten 2 vuoden aikana
   4. Neurodegeneratiiviset sairaudet, kuten Alzheimer ja Parkinson
   5. Aivoturvotus tai vesipää mistä tahansa syystä
4. Invasiivinen sarkooma tai karsinooma viimeisen 3 vuoden aikana, lukuun ottamatta paikallisia ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpää tai kohdunkaulan karsinoomaa in situ. Paikallinen Gleason <7, eturauhasspesifinen antigeeni (PSA) <10 eturauhasen adenokarsinooma T1-2N0M0 aktiivisessa seurannassa sallittu.
5. Sydäninfarkti tai epästabiili angina pectoris tai sepelvaltimon revaskularisaatio ei ole sallittu 6 kuukauden sisällä tutkimussuunnitelmaan kirjautumisesta. Stabiili angina, joka vaatii nitraatteja kivun lievitykseen, ei myöskään ole sallittu hypotensio CRS-jakson aikana.
6. Systeeminen verenpainetauti, jota ei saada hallintaan korkeintaan kolmella verenpainelääkkeellä tasolle <160/100, sulkee pois osallistumisen.
7. Hallitsematon invasiivinen infektio, mukaan lukien sieni-keuhkokuume, sieniperäinen poskiontelotulehdus tai sieni-enkefaliitti, ei ole sallittua, ja ne on poistettava kokonaan ennen ilmoittautumista. Sytomegalovirus (CMV) -viremia > 200 kopiota/mikrolitra tai EBV-viremia > 1000 kopiota/mikrolitra ei ole sallittua, ellei CMV-viremiaa hoideta kokonaan ja potilaalle asetetaan profylaktinen letermoviiri.
8. Potilaat, joilla on ollut makrofagien aktivaatiooireyhtymä (MAS) / hemofagosyyttinen lymfohistiosytoosi (HLH) ja potilaat, joilla tiedetään tai epäillään kroonista aktiivista Epstein Barr -virusinfektiota (CAEBV).
9. HIV-positiivisuus on sallittua niin kauan kuin HIV-1:n viruskuorma on alle 200 kopiota/mikrolitra viimeisen 3 kuukauden aikana ja potilas jatkaa vähintään 3 antiretroviraalista ainetta hoidon aikana.
10. Krooninen hepatiitti B olisi pitänyt hallita hepatiitti B -viruksen (HBV) viruskuormalla <200 kopiota/mikrolitra, ja kroonista hepatiitti B:tä sairastavat tai jopa hepatiitti B:lle altistumista (hepatiitti B ydinvasta-ainepositiivinen, mutta pinta-antigeenin negatiivinen) sairastavat potilaat entekaviirilla, lamivudiinilla tai vastaavalla estävällä hoidolla.
11. Potilaat, joilla on C-hepatiitti ja jotka ovat saaneet viruksen puhdistumaan aikaisemmalla hoidolla, ovat sallittuja niin kauan kuin heillä ei ole kroonista maksan vajaatoimintaa. Potilaat, joilla on krooninen C-hepatiitti ja normaali maksan toiminta, on selvitettävä hepatologilla ennen sisällyttämistä ja vähintään elastogrammi ja ultraääni on suoritettava hyvin kompensoidun kirroosin poistamiseksi.
12. Autoimmuunisairaudet, mukaan lukien nivelreuma, vaikea psoriaasi, systeeminen lupus erythematosus, skleroderma, johon liittyy keuhkoja, polymyosiitti, systeeminen vaskuliitti ja tulehduksellinen suolistosairaus, jotka vaativat hoitoa enemmän kuin suun kautta otettavalla budesonidilla tai asetyloimattomilla salisylaatilla, eivät ole sallittuja. Samoin pneumoniitti, mukaan lukien kryptogeeninen organisoituva keuhkokuume, obliterans bronchiolitis tai eosinofiilinen keuhkokuume tai sarkoidoosi, joka vaikuttaa keuhkojen parenkyymiin, ei ole sallittua. Guillain Barre, autoimmuunihepatiitti ja autoimmuuninen enkefaliitti sekä glomerulonefriitti, johon liittyy nefroottinen tai nefriittisyndrooma, eivät ole sallittuja. Addison on sallittu, mutta prednisonin päivittäisen annoksen tulee olla alle 10 mg/d. Hashimoto-tyreoidiitti on sallittu niin kauan kuin potilaalla on kilpirauhasen toiminta hyvin hallinnassa täydentävällä levotyroksiinilla. Graven taudin on oltava erinomaisessa hallinnassa aiemmalla leikkauksella tai radiojodilla tai metimatsolilla beetasalpaajien kanssa tai ilman, mutta ei glukokortikosteroideja, ja potilaat tarvitsevat endokrinologian konsultaatiota ennen ilmoittautumista.
13. Muut synnynnäisten tai hankittujen immuunipuutteiden syyt kuin yleinen muuttuva immuunipuutos tai immunoglobuliini A:n (IgA) puutos eivät ole sallittuja.
14. Ulkoiset dreenit, mukaan lukien perikardiaalinen, keuhkopussin, peritoneaalinen, ulkoinen sappitiehyet tai nefrostomiat, eivät ole sallittuja.
15. Prednisonin käyttö ei saa mistään syystä olla yli 10 mg/d. Kaikki muut systeemiset immunosuppressiiviset aineet eivät ole sallittuja.
16. Immuunijärjestelmän toimintaa tai sytotoksista kemoterapiaa häiritseviä biologisia aineita ei sallita 21 päivän sisällä ensimmäisestä mosunetutsumabiannoksesta. Säteily ei ole sallittua 14 päivän kuluessa ensimmäisestä mosunetutsumabin antamisesta. Jos lymfooman tilapäinen hallinta on tarpeen, vain deksametasonia 20 mg/vrk sallitaan enintään 5 päivän ajan ennen ensimmäistä mosunetutsumabin antoa.
17. Potilaalla ei saa olla anti-ihmisen leukosyyttiantigeenin (HLA) vasta-aineita, jotka tekevät heistä tulenkestäviä verihiutaleiden siirroille.
18. Jos potilaat saavat systeemistä verihiutaleiden toimintaa estävää tai antikoagulanttihoitoa, tämä hoito on lopetettava. Potilaat voivat jatkaa pieniannoksista asetyylisalisyylihappoa (ASA) aina 100 mg/vrk asti, mikä myös lopetetaan, kun verihiutaleiden määrä laskee alle 75 000/mikrolitra missä tahansa hoidon vaiheessa. Katetriin liittymätön syvä laskimotromboosi tai keuhkoembolia, joka tapahtui alle 3 kuukautta ennen tutkimussuunnitelmaan kirjaamista, ei ole sallittua.
19. Mikä tahansa sydänsairaus vasemman kammion ejektiofraktion (LVEF) <45 % lisäksi, joka aiheuttaa sydämen vajaatoiminnan oireita (diastolinen toimintahäiriö tai läppähäiriöt tai rytmihäiriöt) ja tekee potilaan kuuluvan New York Heart Associationin (NYHA) II-IV toiminnalliseen ryhmään, tekee potilaan automaattisesti kelpaamattomaksi.
20. Aiempi anti-CD19 CAR-T -hoito ei ole sallittu.
21. Hallitsematon psykoosi tai kognitiivinen heikentyminen, joka tekee potilaan kykenemättömäksi tekemään tietoisia päätöksiä, estää osallistumisen.
22. Aiempi kiinteä elinsiirto sulkee pois osallistumisen.